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Agentes Alquilantes e Platinas

Agentes Alquilantes e Platinas

Os agentes alquilantes são fármacos antineoplásicos independentes do ciclo celular que atuam sobretudo pela ligação de grupos alquilo a várias partes do DNA. Isto resulta na formação de ligações cruzadas no DNA, levando à inibição da replicação e a danos no DNA. O efeito geral é a morte das células cancerígenas. Os subgrupos destes fármacos são as mostardas nitrogenadas, as nitrosureias, os alquilsulfonatos, os triazenos, as etileniminas e as metilmelaminas. Os complexos de coordenação de platina pertencem ao grupo dos agentes alquilantes por causarem o mesmo efeito, no entanto, o seu mecanismo de ação é através da formação de adutos metálicos covalentes com o DNA. As reações adversas mais comuns são a mielossupressão e a toxicidade para sistemas orgânicos como os rins, o fígado e os pulmões.

Última atualização: Jun 27, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Mostardas Nitrogenadas

Alquilsulfonatos

Etileniminas e Metilmelaminas

Complexos de Coordenação de Platina

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Descrição Geral

Agentes alquilantes

Os agentes alquilantes são fármacos antineoplásicos que ligam um grupo alquilo ao DNA, resultando na morte das células cancerígenas.

Têm um efeito citotóxico nas células através da adição de um grupo alquilo a vários constituintes celulares:
- Principal local do grupo alquilo: posição N7 da guanina
- Com o processo de alquilação, o código de DNA é mal interpretado → quebra no DNA → inibição da síntese de DNA, RNA e de proteínas
- Os agentes alquilantes não são específicos do ciclo celular, mas são mais eficazes no final da fase G1 e na fase S.
Complexos de coordenação de platina:
- Classificados como agentes alquilantes, embora a sua ação não seja a alquilação do DNA
- Estes agentes formam adutos metálicos covalentes com o DNA, causando um efeito semelhante ao dos agentes alquilantes.
Os agentes alquilantes afetam todas as células do corpo, sobretudo as que se estão a dividir rapidamente.
- As células cancerígenas são das que se dividem mais rapidamente.
- Outras células normais que sofrem divisão celular frequente também são afetadas, o que leva a efeitos adversos, como por exemplo:
  - Células hematopoiéticas → anemia, pancitopenia
  - Células reprodutivas → amenorreia, ↓ espermatogénese
  - Células ciliadas → alopécia
  - Trato GI → mucosa intestinal danificada

Tipos de agentes alquilantes

Mostardas nitrogenadas
Nitrosureias
Alquilsulfonatos
Triazenos
Etileniminas e metilmelaminas
Complexos de coordenação de platina

Vídeos recomendados

Cancer Drugs & Chemotherapeutic Agents: MTX, 5-FU, 6-MP, 6TG & Ara-C – White Blood Cell Pathology

Cancer Drugs & Chemotherapeutic Agents: Dactinomycin, Doxorubicin, Bleomycin etc. – White Blood Cell Pathology

Mostardas Nitrogenadas

Descrição geral

As mostardas nitrogenadas contêm grupos de cloroetilamina.
Fármacos desta classe:
- Clorambucil
- Ciclofosfamida
- Ifosfamida
- Melfalano
- Bendamustina
Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA, levando à inibição da sua síntese e função.

Clorambucil

Farmacocinética:
- Rápida absorção GI (↓ com alimentos)
- 99% ligado a proteínas
- Metabolismo hepático em mostarda de ácido fenilacético
- Semivida: aproximadamente 1,5 horas
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Leucemia linfocítica crónica (LLC)
- Linfoma de Hodgkin (LH)
- Linfoma não Hodgkin (LNH)
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Imunossupressão
- Náuseas, vómitos
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade pulmonar
- Neoplasia maligna secundária
- Infertilidade
- Teratogenicidade
- Crises convulsivas

Ciclofosfamida

Farmacocinética:
- Oral, IV
- Boa absorção oral
- 20% ligada a proteínas
- Metabolismo hepático
- Semivida: 3-12 horas IV
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Leucemia linfocítica aguda (LLA), Leucemia mieloide aguda (LMA)
- LLC, Leucemia mieloide crónica (LMC)
- LH
- LNH
- Mieloma múltiplo (MM)
- Cancro da mama e ovário
- Neuroblastoma, retinoblastoma
- Síndrome nefrótico
Efeitos adversos:
- Náuseas, vómitos
- Mielossupressão
- Imunossupressão
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade pulmonar
- Neoplasia maligna secundária
- Infertilidade
- Teratogenicidade
- Cardiotoxicidade
- Toxicidade renal
- Toxicidade para a bexiga (para ↓ a cistite hemorrágica: ↑ hidratação + mesna)
- Alopécia
- SIADH (síndrome de secreção inapropriada de ADH)

Estrutura química da ciclofosfamida — Estrutura química da ciclofosfamida
Imagem: “Cyclophosphamide structure” de Mysid. Licença: Domínio Público

Ifosfamida

Farmacocinética:
- Ligação mínima às proteínas
- Metabolismo hepático
- Semivida: aproximadamente 15 horas (dose elevada)
- Excreção: urina
Indicação (aprovada): Cancro testicular
Efeitos adversos:
- Náuseas, vómitos
- Mielossupressão
- Imunossupressão
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade pulmonar
- Neoplasia maligna secundária
- Infertilidade
- Teratogenicidade
- Toxicidade para o SNC
- Cardiotoxicidade
- Cistite hemorrágica (↓ pelo mesna)
- Nefrotoxicidade

Melfalano

Farmacocinética:
- A absorção oral é variável.
- Até 60% ligado à albumina
- Metabolismo hepático
- Semivida:
  - Aproximadamente 75 minutos (IV)
  - 1,5 horas (oral)
- Excreção:
  - Oral através das fezes
  - IV pela urina
Indicações (aprovadas):
- MM
- Cancro do ovário
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas, vómitos e outros efeitos da toxicidade gastrointestinal
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade pulmonar
- Neoplasia maligna secundária
- Extravasamento

Bendamustina

Causa quebras de cadeia simples ou dupla no DNA
Farmacocinética:
- IV
- Até 96% ligada a proteínas
- Metabolismo hepático
- Excreção: fezes, urina
Indicações (aprovadas):
- LLC
- LNH
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas, vómitos
- Hepatotoxicidade
- Extravasamento
- Toxicidade dermatológica
- Neoplasia maligna secundária
- Síndrome de lise tumoral (SLT)

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações gerais:
- A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
- Devido aos seus efeitos tóxicos, estes fármacos não são aconselhados quando os efeitos adversos são graves.
- Infeção ativa
- Mielossupressão grave
- Em alguns casos, insuficiência hepática ou renal graves
Interações medicamentosas gerais com vacinas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
Interações medicamentosas específicas:
- Ciclofosfamida:
  - ↑ Toxicidade pulmonar da amiodarona
  - ↑ Cardiotoxicidade com a pentostatina
  - ↑ Efeitos cardiotóxicos das antraciclinas
- Ifosfamida: ↑ efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K
- Melfalano: ↑ toxicidade pulmonar da carmustina

Nitrosureias

Descrição geral

As nitrosureias são agentes quimioterápicos que incluem um grupo nitroso e ureia.
Estes fármacos são transformados em metabolitos com propriedades alquilantes e carbamoilantes.
Altamente lipossolúveis: conseguem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), tornando esta classe de medicamentos útil no tratamento de neoplasias do SNC
Fármacos desta classe:
- Carmustina
- Lomustina
Mecanismo de ação: formam ligações cruzadas no DNA
- Alquilação na posição N7 e O6 da guanina no DNA
- Impede a replicação e transcrição do DNA

Carmustina

Farmacocinética:
- IV, implante
- Atravessa a BHE, atingindo > 50% dos níveis plasmáticos
- Metabolismo hepático
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Tumores cerebrais
- LNH
- LH
- MM
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Cardiovasculares: arritmia, taquicardia
- GIs: náuseas, vómitos, mucosite
- Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ fosfatase alcalina (FA)
- Renais: azotemia, insuficiência renal
- Respiratórios: pneumonite intersticial
- Neoplasia maligna secundária

Estrutura química da carmustina — Estrutura química da carmustina
Imagem: “Carmustine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Lomustina

Farmacocinética:
- Oral
- Atravessa a BHE
- Metabolismo hepático
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Cancro cerebral
- LH
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- GIs: náuseas, vómitos, mucosite
- Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ FA
- Renais: azotemia, insuficiência renal
- Respiratórios: fibrose pulmonar
- Neoplasia maligna secundária

Estrutura química da lomustina — Estrutura química da lomustina
Imagem: “Lomustine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações gerais:
- A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
- Devido aos seus efeitos tóxicos, estes não estão aconselhados quando os efeitos adversos são graves.
Interações medicamentosas gerais com vacinas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

Alquilsulfonatos

Descrição geral

Os alquilsulfonatos são ésteres de alquilo de ácido sulfónico.
Fármaco desta classe: bussulfano
Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA
- Alquilação na posição N7 da guanina
- Inibição da síntese e função do DNA

Bussulfano

Farmacocinética:
- IV e oral
- Absorção rápida
- Atravessa a BHE
- Metabolismo hepático
- Semivida: 2,5 horas
- Excreção: sobretudo pela urina
Indicações (aprovadas): LMC
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Cardiovasculares: hipertensão, dor torácica, tamponamento cardíaco
- GIs: náuseas, vómitos
- Síndrome de obstrução sinusoidal hepática
- Pulmonares: displasia broncopulmonar com fibrose pulmonar (“pulmão do bussulfano”: tosse, dispneia, ↓ capacidade pulmonar)
- Neoplasia maligna secundária
- Hiperpigmentação
- Insuficiência da suprarrenal
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Sem LMC confirmada
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
- Paracetamol: ↓ depuração do bussulfano
- Fenitoína: ↑ depuração de bussulfano

Estrutura química do bussulfano — Estrutura química do bussulfano
Imagem: “Busulfan” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Triazenos

Descrição geral

Os triazenos são heterociclos nitrogenados utilizados como agentes de quimioterapia, geralmente no tratamento de tumores cerebrais ou linfoma.
Fármacos desta classe:
- Procarbazina
- Dacarbazina
- Temozolomida
Mecanismo de ação: inibição da síntese e função do DNA por alquilação

Procarbazina

Para além da alquilação, a procarbazina também inibe a transmetilação da metionina em tRNA.
Farmacocinética:
- Oral
- Absorção rápida
- Atravessa a BHE
- Metabolismo hepático
- Semivida: aproximadamente 1 hora
- Excreção: urina
Indicação (aprovada): LH
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Toxicidade para o SNC (confusão, neuropatias)
- Toxicidade pulmonar
- Hepatotoxicidade
- Náuseas, vómitos
- Reação do tipo dissulfiram
- Hemólise
- Hemorragia
- Neoplasia maligna secundária
- Infertilidade
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Mielossupressão grave
- Ingestão de álcool (efeito dissulfiram)
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
- Evitar os seguintes fármacos, já que o metabolito da procarbazina é um inibidor fraco da monoamina oxidase (IMAO) (pode levar a hipertensão aguda):
  - IMAOs
  - Agentes simpaticomiméticos
  - Anti-histamínicos
  - Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
  - Alimentos com alto teor de tiramina

Estrutura química da procarbazina — Estrutura química da procarbazina
Imagem: “Procarbazine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Dacarbazina

A alquilação (metilação) leva a quebras da cadeia dupla de DNA.
Farmacocinética:
- IV
- Metabolismo hepático
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- LH
- Melanoma metastático
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Hepatotoxicidade
- Neoplasia maligna secundária
- Teratogenicidade
- Alopécia
- Náuseas, vómitos
Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

Temozolomida

A temozolomida é menos eficaz contra tumores que expressam o gene MGMT (codifica uma proteína alquiltransferase que permite reparar os locais de alquilação/metilação).
Por outro lado, o silenciamento do gene MGMT torna a temozolomida ativa contra as células tumorais.
É também um IMAO fraco.
Farmacocinética:
- IV, oral
- Metabolismo: hidrólise
- Semivida: 1,8 horas
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Astrocitoma anaplásico
- Glioblastoma multiforme (GBM)
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Hepatotoxicidade
- Neoplasia maligna secundária
- Pneumonia por Pneumocystis (Pneumocistose): Oferecer profilaxia.
- Hepatotoxicidade
- Nefrotoxicidade
Contraindicações:
- Hipersensibilidade
- Mielossupressão grave
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
- Evitar os seguintes fármacos (dada a atividade IMAO fraca):
  - Fármacos simpaticomiméticos
  - ADTs
  - Antidepressivos

Etileniminas e Metilmelaminas

Descrição geral

Fármacos desta classe:
- Tiotepa
- Altretamina
Mecanismo de ação: formam ligações cruzadas no DNA por reações de alquilação
- Inibição da síntese e função do DNA
- Local principal do grupo alquilo: posição N7 da guanina

Tiotepa

Contém 3 grupos etilenimina
Farmacocinética:
- IV, intratecal
- Metabolismo: hepático através do sistema citocromo P450
- Excreção: urina
Indicações (aprovadas):
- Beta talassemia
- Off-label: esquema de indução antes do transplante de células hematopoiéticas, metástases leptomeníngeas
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas e vómitos
- Hepatotoxicidade
- Toxicidade para o SNC (por exemplo, cefaleias, confusão, encefalopatia)
- Toxicidade dermatológica (por exemplo, prurido, alteração da coloração, bolhas)
- Síndrome de obstrução sinusoidal hepática
- Neoplasia maligna secundária
Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

Estrutura química da tiotepa — Estrutura química da tiotepa
Imagem: “ThioTEPA” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Altretamina

Estrutura semelhante à trietilenomelamina
Farmacocinética:
- Oral
- Metabolismo hepático
- Semivida: 4-10 horas
- Excreção: urina
Indicação (aprovada): Cancro do ovário
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- GIs: náuseas, vómitos
- Toxicidade para o SNC e neuropatia periférica
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Toxicidade neurológica grave
- Mielossupressão
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
- A ingestão de IMAOs pode causar hipotensão ortostática.

Complexos de Coordenação de Platina

Descrição geral

Fármacos n~so específicos do ciclo celular com ampla atividade anticancerígena
Fármacos desta classe:
- Cisplatina
- Carboplatina
- Oxaliplatina
Mecanismo de ação:
- Ligam-se covalentemente ao DNA (formando ligações cruzadas intra e inter-cadeia), com efeitos citotóxicos semelhantes aos dos agentes alquilantes.
- Inibe a replicação do DNA

Cisplatina

Farmacocinética:
- IV
- 90% de ligação a proteínas
- Semivida: 20-30 minutos em adultos
- Excreção: renal
Indicações (aprovadas):
- Cancro da bexiga
- Cancro do ovário
- Cancro testicular
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas, vómitos
- Neuropatia periférica
- Nefrotoxicidade (aconselhada pré-hidratação para ↓ risco de lesão renal)
- Neoplasia maligna secundária
- ↑ Enzimas hepáticas
- Ototoxicidade
- SLT
- Pode exacerbar a miastenia gravis (MG)
Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
- Diuréticos de ansa: ↑ nefrotoxicidade da cisplatina

Estrutura química da cisplatina — Estrutura química da cisplatina
Imagem: “Cisplatin-stereo” de Benrr101. Licença: Domínio Público

Carboplatina

Análogo da platina de 2ª geração, com menor toxicidade GI e renal que a cisplatina.
Farmacocinética:
- IV
- Metabolismo hepático mínimo
- Semivida: 3-6 horas (função renal normal)
- Excreção: urina (aproximadamente 70% como carboplatina)
Indicação (aprovada): Cancro do ovário
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas, vómitos
- Neuropatia periférica
- Nefrotoxicidade
- Neoplasia maligna secundária
- ↑ Enzimas hepáticas
- Ototoxicidade
- Perda de visão (doses elevadas)
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Mielossupressão grave
- Insuficiência renal pré-existente
- Hemorragia
Interações medicamentosas:
- ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
- ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas

Estrutura química da carboplatina — Estrutura química da carboplatina
Imagem: “Carboplatin-skeletal” de catclock. Licença: Domínio Público

Oxaliplatina

Análogo da platina de 3ª geração
Farmacocinética:
- IV
- > 90% de ligação a proteínas
- Metabolismo enzimático
- Excreção: urina
Indicações: Cancro colorretal (CCR)
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Náuseas, vómitos
- Nefrotoxicidade
- Neuropatia
- Cardiotoxicidade
- Hepatotoxicidade
- Hemorragia
- Toxicidade pulmonar
- Rabdomiólise
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Neuropatia periférica preexistente com função prejudicada

Estrutura química da oxaliplatina — Estrutura química da oxaliplatina
Imagem: “Oxaliplatin-2D-skeletal” de Benjah-bmm27. Licença: Domínio Público

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Comparação de quimioterapia — Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos no ciclo celular
Imagem de Lecturio.

**Tabela: Comparação entre os fármacos de quimioterapia independentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Mecanismo
Antibióticos antitumorais: Dactinomicina Mitomicina	Intercalação entre bases levando ao bloqueio da síntese de DNA ou RNA e prevenção da replicação do DNA
Antraciclinas	Inibição da topoisomerase II Intercalação no DNA, levando à inibição da síntese de DNA e de RNA Promoção da formação de espécies reativas de oxigénio
Agentes alquilantes	↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação ↓ Replicação de DNA e a síntese proteica

Referências

Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. In Katzung, BG., & Vanderah, TW (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
Gold, JM, & Raja, A. (2021). Cisplatin. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547695/
Katzung, B, & Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology, 15e. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250593594
Ogino, MH, & Tadi, P. (2021). Cyclophosphamide. StatPearl. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553087/
Patel, R, & Tadi, P. (2021). Busulfan. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555986/
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Bendamustine. (2021). Bendamustine. UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bendamustine-drug-information
Busulfan. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021 from, https://www.uptodate.com/contents/busulfan-drug-information
Carboplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/carboplatin-drug-information
Cisplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cisplatin-drug-information
Cyclophosphamide. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cyclophosphamide-drug-information
Oxaliplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oxaliplatin-drug-information
Thiotepa. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiotepa-drug-information
Wellstein, A, Giaccone, G, Atkins, MB, & Sausville, EA. (2017). Cytotoxic drugs. In Brunton, LL, Hilal-Dandan, R, & Knollmann, BC (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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