Agentes Alquilantes e Platinas

Os agentes alquilantes são fármacos antineoplásicos independentes do ciclo celular que atuam sobretudo pela ligação de grupos alquilo a várias partes do DNA. Isto resulta na formação de ligações cruzadas no DNA, levando à inibição da replicação e a danos no DNA. O efeito geral é a morte das células cancerígenas. Os subgrupos destes fármacos são as mostardas nitrogenadas, as nitrosureias, os alquilsulfonatos, os triazenos, as etileniminas e as metilmelaminas. Os complexos de coordenação de platina pertencem ao grupo dos agentes alquilantes por causarem o mesmo efeito, no entanto, o seu mecanismo de ação é através da formação de adutos metálicos covalentes com o DNA. As reações adversas mais comuns são a mielossupressão e a toxicidade para sistemas orgânicos como os rins, o fígado e os pulmões.

Última atualização: Jun 27, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Agentes alquilantes

Os agentes alquilantes são fármacos antineoplásicos que ligam um grupo alquilo ao DNA, resultando na morte das células cancerígenas.

  • Têm um efeito citotóxico nas células através da adição de um grupo alquilo a vários constituintes celulares:
    • Principal local do grupo alquilo: posição N7 da guanina
    • Com o processo de alquilação, o código de DNA é mal interpretado → quebra no DNA → inibição da síntese de DNA, RNA e de proteínas
    • Os agentes alquilantes não são específicos do ciclo celular, mas são mais eficazes no final da fase G1 e na fase S.
  • Complexos de coordenação de platina:
    • Classificados como agentes alquilantes, embora a sua ação não seja a alquilação do DNA
    • Estes agentes formam adutos metálicos covalentes com o DNA, causando um efeito semelhante ao dos agentes alquilantes.
  • Os agentes alquilantes afetam todas as células do corpo, sobretudo as que se estão a dividir rapidamente.
    • As células cancerígenas são das que se dividem mais rapidamente.
    • Outras células normais que sofrem divisão celular frequente também são afetadas, o que leva a efeitos adversos, como por exemplo:
      • Células hematopoiéticas → anemia, pancitopenia
      • Células reprodutivas → amenorreia, ↓ espermatogénese
      • Células ciliadas → alopécia
      • Trato GI → mucosa intestinal danificada

Tipos de agentes alquilantes

  • Mostardas nitrogenadas
  • Nitrosureias
  • Alquilsulfonatos
  • Triazenos
  • Etileniminas e metilmelaminas
  • Complexos de coordenação de platina

Mostardas Nitrogenadas

Descrição geral

  • As mostardas nitrogenadas contêm grupos de cloroetilamina.
  • Fármacos desta classe:
    • Clorambucil
    • Ciclofosfamida
    • Ifosfamida
    • Melfalano
    • Bendamustina
  • Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA, levando à inibição da sua síntese e função.

Clorambucil

  • Farmacocinética:
    • Rápida absorção GI (↓ com alimentos)
    • 99% ligado a proteínas
    • Metabolismo hepático em mostarda de ácido fenilacético
    • Semivida: aproximadamente 1,5 horas
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
    • Linfoma de Hodgkin (LH)
    • Linfoma não Hodgkin (LNH)
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Imunossupressão
    • Náuseas, vómitos
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar
    • Neoplasia maligna secundária
    • Infertilidade
    • Teratogenicidade
    • Crises convulsivas

Ciclofosfamida

  • Farmacocinética:
    • Oral, IV
    • Boa absorção oral
    • 20% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Semivida: 3-12 horas IV
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Leucemia linfocítica aguda (LLA), Leucemia mieloide aguda (LMA)
    • LLC, Leucemia mieloide crónica (LMC)
    • LH
    • LNH
    • Mieloma múltiplo (MM)
    • Cancro da mama e ovário
    • Neuroblastoma, retinoblastoma
    • Síndrome nefrótico
  • Efeitos adversos:
    • Náuseas, vómitos
    • Mielossupressão
    • Imunossupressão
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar
    • Neoplasia maligna secundária
    • Infertilidade
    • Teratogenicidade
    • Cardiotoxicidade
    • Toxicidade renal
    • Toxicidade para a bexiga (para ↓ a cistite hemorrágica: ↑ hidratação + mesna)
    • Alopécia
    • SIADH (síndrome de secreção inapropriada de ADH)
Estrutura química da ciclofosfamida

Estrutura química da ciclofosfamida

Imagem: “Cyclophosphamide structure” de Mysid. Licença: Domínio Público

Ifosfamida

  • Farmacocinética:
    • Ligação mínima às proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Semivida: aproximadamente 15 horas (dose elevada)
    • Excreção: urina
  • Indicação (aprovada): Cancro testicular
  • Efeitos adversos:
    • Náuseas, vómitos
    • Mielossupressão
    • Imunossupressão
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar
    • Neoplasia maligna secundária
    • Infertilidade
    • Teratogenicidade
    • Toxicidade para o SNC
    • Cardiotoxicidade
    • Cistite hemorrágica (↓ pelo mesna)
    • Nefrotoxicidade

Melfalano

  • Farmacocinética:
    • A absorção oral é variável.
    • Até 60% ligado à albumina
    • Metabolismo hepático
    • Semivida:
      • Aproximadamente 75 minutos (IV)
      • 1,5 horas (oral)
    • Excreção:
      • Oral através das fezes
      • IV pela urina
  • Indicações (aprovadas):
    • MM
    • Cancro do ovário
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas, vómitos e outros efeitos da toxicidade gastrointestinal
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar
    • Neoplasia maligna secundária
    • Extravasamento

Bendamustina

  • Causa quebras de cadeia simples ou dupla no DNA
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Até 96% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: fezes, urina
  • Indicações (aprovadas):
    • LLC
    • LNH
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas, vómitos
    • Hepatotoxicidade
    • Extravasamento
    • Toxicidade dermatológica
    • Neoplasia maligna secundária
    • Síndrome de lise tumoral (SLT)

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações gerais:
    • A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
    • Devido aos seus efeitos tóxicos, estes fármacos não são aconselhados quando os efeitos adversos são graves.
    • Infeção ativa
    • Mielossupressão grave
    • Em alguns casos, insuficiência hepática ou renal graves
  • Interações medicamentosas gerais com vacinas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
  • Interações medicamentosas específicas:
    • Ciclofosfamida:
      • ↑ Toxicidade pulmonar da amiodarona
      • ↑ Cardiotoxicidade com a pentostatina
      • ↑ Efeitos cardiotóxicos das antraciclinas
    • Ifosfamida: ↑ efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K
    • Melfalano: ↑ toxicidade pulmonar da carmustina

Nitrosureias

Descrição geral

  • As nitrosureias são agentes quimioterápicos que incluem um grupo nitroso e ureia.
  • Estes fármacos são transformados em metabolitos com propriedades alquilantes e carbamoilantes.
  • Altamente lipossolúveis: conseguem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), tornando esta classe de medicamentos útil no tratamento de neoplasias do SNC
  • Fármacos desta classe:
    • Carmustina
    • Lomustina
  • Mecanismo de ação: formam ligações cruzadas no DNA
    • Alquilação na posição N7 e O6 da guanina no DNA
    • Impede a replicação e transcrição do DNA

Carmustina

  • Farmacocinética:
    • IV, implante
    • Atravessa a BHE, atingindo > 50% dos níveis plasmáticos
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Tumores cerebrais
    • LNH
    • LH
    • MM
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Cardiovasculares: arritmia, taquicardia
    • GIs: náuseas, vómitos, mucosite
    • Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ fosfatase alcalina (FA)
    • Renais: azotemia, insuficiência renal
    • Respiratórios: pneumonite intersticial
    • Neoplasia maligna secundária
Estrutura química da carmustina

Estrutura química da carmustina

Imagem: “Carmustine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Lomustina

  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Atravessa a BHE
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Cancro cerebral
    • LH
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • GIs: náuseas, vómitos, mucosite
    • Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ FA
    • Renais: azotemia, insuficiência renal
    • Respiratórios: fibrose pulmonar
    • Neoplasia maligna secundária
Estrutura química da lomustina

Estrutura química da lomustina

Imagem: “Lomustine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações gerais:
    • A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
    • Devido aos seus efeitos tóxicos, estes não estão aconselhados quando os efeitos adversos são graves.
  • Interações medicamentosas gerais com vacinas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

Alquilsulfonatos

Descrição geral

  • Os alquilsulfonatos são ésteres de alquilo de ácido sulfónico.
  • Fármaco desta classe: bussulfano
  • Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA
    • Alquilação na posição N7 da guanina
    • Inibição da síntese e função do DNA

Bussulfano

  • Farmacocinética:
    • IV e oral
    • Absorção rápida
    • Atravessa a BHE
    • Metabolismo hepático
    • Semivida: 2,5 horas
    • Excreção: sobretudo pela urina
  • Indicações (aprovadas): LMC
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Cardiovasculares: hipertensão, dor torácica, tamponamento cardíaco
    • GIs: náuseas, vómitos
    • Síndrome de obstrução sinusoidal hepática
    • Pulmonares: displasia broncopulmonar com fibrose pulmonar (“pulmão do bussulfano”: tosse, dispneia, ↓ capacidade pulmonar)
    • Neoplasia maligna secundária
    • Hiperpigmentação
    • Insuficiência da suprarrenal
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Sem LMC confirmada
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
    • Paracetamol: ↓ depuração do bussulfano
    • Fenitoína: ↑ depuração de bussulfano
Estrutura química do bussulfano

Estrutura química do bussulfano

Imagem: “Busulfan” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Triazenos

Descrição geral

  • Os triazenos são heterociclos nitrogenados utilizados como agentes de quimioterapia, geralmente no tratamento de tumores cerebrais ou linfoma.
  • Fármacos desta classe:
    • Procarbazina
    • Dacarbazina
    • Temozolomida
  • Mecanismo de ação: inibição da síntese e função do DNA por alquilação

Procarbazina

  • Para além da alquilação, a procarbazina também inibe a transmetilação da metionina em tRNA.
  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Absorção rápida
    • Atravessa a BHE
    • Metabolismo hepático
    • Semivida: aproximadamente 1 hora
    • Excreção: urina
  • Indicação (aprovada): LH
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Toxicidade para o SNC (confusão, neuropatias)
    • Toxicidade pulmonar
    • Hepatotoxicidade
    • Náuseas, vómitos
    • Reação do tipo dissulfiram
    • Hemólise
    • Hemorragia
    • Neoplasia maligna secundária
    • Infertilidade
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Mielossupressão grave
    • Ingestão de álcool (efeito dissulfiram)
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
    • Evitar os seguintes fármacos, já que o metabolito da procarbazina é um inibidor fraco da monoamina oxidase (IMAO) (pode levar a hipertensão aguda):
      • IMAOs
      • Agentes simpaticomiméticos
      • Anti-histamínicos
      • Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
      • Alimentos com alto teor de tiramina
Estrutura química da procarbazina

Estrutura química da procarbazina

Imagem: “Procarbazine” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Dacarbazina

  • A alquilação (metilação) leva a quebras da cadeia dupla de DNA.
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • LH
    • Melanoma metastático
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Hepatotoxicidade
    • Neoplasia maligna secundária
    • Teratogenicidade
    • Alopécia
    • Náuseas, vómitos
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

Temozolomida

  • A temozolomida é menos eficaz contra tumores que expressam o gene MGMT (codifica uma proteína alquiltransferase que permite reparar os locais de alquilação/metilação).
  • Por outro lado, o silenciamento do gene MGMT torna a temozolomida ativa contra as células tumorais.
  • É também um IMAO fraco.
  • Farmacocinética:
    • IV, oral
    • Metabolismo: hidrólise
    • Semivida: 1,8 horas
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Astrocitoma anaplásico
    • Glioblastoma multiforme (GBM)
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Hepatotoxicidade
    • Neoplasia maligna secundária
    • Pneumonia por Pneumocystis (Pneumocistose): Oferecer profilaxia.
    • Hepatotoxicidade
    • Nefrotoxicidade
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade
    • Mielossupressão grave
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
    • Evitar os seguintes fármacos (dada a atividade IMAO fraca):
      • Fármacos simpaticomiméticos
      • ADTs
      • Antidepressivos

Etileniminas e Metilmelaminas

Descrição geral

  • Fármacos desta classe:
    • Tiotepa
    • Altretamina
  • Mecanismo de ação: formam ligações cruzadas no DNA por reações de alquilação
    • Inibição da síntese e função do DNA
    • Local principal do grupo alquilo: posição N7 da guanina

Tiotepa

  • Contém 3 grupos etilenimina
  • Farmacocinética:
    • IV, intratecal
    • Metabolismo: hepático através do sistema citocromo P450
    • Excreção: urina
  • Indicações (aprovadas):
    • Beta talassemia
    • Off-label: esquema de indução antes do transplante de células hematopoiéticas, metástases leptomeníngeas
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas e vómitos
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade para o SNC (por exemplo, cefaleias, confusão, encefalopatia)
    • Toxicidade dermatológica (por exemplo, prurido, alteração da coloração, bolhas)
    • Síndrome de obstrução sinusoidal hepática
    • Neoplasia maligna secundária
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
Estrutura química da tiotepa

Estrutura química da tiotepa

Imagem: “ThioTEPA” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Altretamina

  • Estrutura semelhante à trietilenomelamina
  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Metabolismo hepático
    • Semivida: 4-10 horas
    • Excreção: urina
  • Indicação (aprovada): Cancro do ovário
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • GIs: náuseas, vómitos
    • Toxicidade para o SNC e neuropatia periférica
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Toxicidade neurológica grave
    • Mielossupressão
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
    • A ingestão de IMAOs pode causar hipotensão ortostática.

Complexos de Coordenação de Platina

Descrição geral

  • Fármacos n~so específicos do ciclo celular com ampla atividade anticancerígena
  • Fármacos desta classe:
    • Cisplatina
    • Carboplatina
    • Oxaliplatina
  • Mecanismo de ação:
    • Ligam-se covalentemente ao DNA (formando ligações cruzadas intra e inter-cadeia), com efeitos citotóxicos semelhantes aos dos agentes alquilantes.
    • Inibe a replicação do DNA

Cisplatina

  • Farmacocinética:
    • IV
    • 90% de ligação a proteínas
    • Semivida: 20-30 minutos em adultos
    • Excreção: renal
  • Indicações (aprovadas):
    • Cancro da bexiga
    • Cancro do ovário
    • Cancro testicular
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas, vómitos
    • Neuropatia periférica
    • Nefrotoxicidade (aconselhada pré-hidratação para ↓ risco de lesão renal)
    • Neoplasia maligna secundária
    • ↑ Enzimas hepáticas
    • Ototoxicidade
    • SLT
    • Pode exacerbar a miastenia gravis (MG)
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
    • Diuréticos de ansa: ↑ nefrotoxicidade da cisplatina
Estrutura química da cisplatina

Estrutura química da cisplatina

Imagem: “Cisplatin-stereo” de Benrr101. Licença: Domínio Público

Carboplatina

  • Análogo da platina de 2ª geração, com menor toxicidade GI e renal que a cisplatina.
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Metabolismo hepático mínimo
    • Semivida: 3-6 horas (função renal normal)
    • Excreção: urina (aproximadamente 70% como carboplatina)
  • Indicação (aprovada): Cancro do ovário
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas, vómitos
    • Neuropatia periférica
    • Nefrotoxicidade
    • Neoplasia maligna secundária
    • ↑ Enzimas hepáticas
    • Ototoxicidade
    • Perda de visão (doses elevadas)
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Mielossupressão grave
    • Insuficiência renal pré-existente
    • Hemorragia
  • Interações medicamentosas:
    • ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
Estrutura química da carboplatina

Estrutura química da carboplatina

Imagem: “Carboplatin-skeletal” de catclock. Licença: Domínio Público

Oxaliplatina

  • Análogo da platina de 3ª geração
  • Farmacocinética:
    • IV
    • > 90% de ligação a proteínas
    • Metabolismo enzimático
    • Excreção: urina
  • Indicações: Cancro colorretal (CCR)
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Náuseas, vómitos
    • Nefrotoxicidade
    • Neuropatia
    • Cardiotoxicidade
    • Hepatotoxicidade
    • Hemorragia
    • Toxicidade pulmonar
    • Rabdomiólise
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Neuropatia periférica preexistente com função prejudicada
Estrutura química da oxaliplatina

Estrutura química da oxaliplatina

Imagem: “Oxaliplatin-2D-skeletal” de Benjah-bmm27. Licença: Domínio Público

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Comparação de quimioterapia

Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos no ciclo celular

Imagem de Lecturio.
Tabela: Comparação entre os fármacos de quimioterapia independentes do ciclo celular
Classe do fármaco Mecanismo
Antibióticos antitumorais:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Intercalação entre bases levando ao bloqueio da síntese de DNA ou RNA e prevenção da replicação do DNA
Antraciclinas
  • Inibição da topoisomerase II
  • Intercalação no DNA, levando à inibição da síntese de DNA e de RNA
  • Promoção da formação de espécies reativas de oxigénio
Agentes alquilantes
  • ↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação
  • ↓ Replicação de DNA e a síntese proteica

Referências

  1. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. In Katzung, BG., & Vanderah, TW (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
  2. Gold, JM, & Raja, A. (2021). Cisplatin. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547695/
  3. Katzung, B, & Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology, 15e. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250593594
  4. Ogino, MH, & Tadi, P. (2021). Cyclophosphamide. StatPearl. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553087/
  5. Patel, R, & Tadi, P. (2021). Busulfan. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555986/
  6. Altretamine. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/altretamine-drug-information
  7. Bendamustine. (2021). Bendamustine. UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bendamustine-drug-information
  8. Busulfan. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021 from, https://www.uptodate.com/contents/busulfan-drug-information
  9. Carboplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/carboplatin-drug-information
  10. Cisplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cisplatin-drug-information
  11. Cyclophosphamide. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cyclophosphamide-drug-information
  12. Oxaliplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oxaliplatin-drug-information
  13. Thiotepa. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiotepa-drug-information
  14. Wellstein, A, Giaccone, G, Atkins, MB, & Sausville, EA. (2017). Cytotoxic drugs. In Brunton, LL, Hilal-Dandan, R, & Knollmann, BC (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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