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Agentes Alquilantes y Complejos de Platino

Los agentes alquilantes son medicamentos antineoplásicos independientes del ciclo celular que funcionan principalmente mediante la unión de grupos alquilo a varias partes del ADN. La acción general produce el entrecruzamiento del ADN, lo que conduce a la inhibición de la replicación del ADN y al daño del ADN. El efecto general es la muerte de células cancerosas. Los subgrupos de estos medicamentos son las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los sulfonatos de alquilo, las triazinas, las etileniminas y las metilmelaminas. Los complejos de platino pertenecen al grupo de agentes alquilantes al producir el mismo efecto, pero su mecanismo es a través de la formación de aductos de metales covalentes con el ADN. La mielosupresión y la toxicidad en órganos como los riñones, el hígado y los pulmones son efectos secundarios frecuentes.

Última actualización: May 29, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes son medicamentos antineoplásicos que añaden un grupo alquilo al ADN para causar la muerte de las células cancerosas.

  • Tienen un efecto citotóxico en las células mediante la adición de un grupo alquilo a varios constituyentes celulares:
    • Un sitio principal del grupo alquilo: posición N7 de la guanina
    • El código de ADN se lee erróneamente con el proceso de alquilación → ruptura de ADN → inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
    • Los agentes alquilantes no son específicos del ciclo celular, pero son más efectivos en las fases G1 tardía y S.
  • Complejos de platino:
    • Clasificados como agentes alquilantes, aunque su acción no es la alquilación del ADN
    • Estos agentes forman aductos de metales covalentes con el ADN, produciendo un efecto similar al de los agentes alquilantes.
  • Los agentes alquilantes afectan a todas las células, principalmente a las que se dividen rápidamente.
    • Las células cancerosas son unas de las células que se dividen más rápidamente.
    • Otras células normales que frecuentemente se someten a divisiones celulares se ven afectadas negativamente, como se ve en:
      • Células hematopoyéticas → anemia, pancitopenia
      • Células reproductivas → amenorrea, ↓ espermatogénesis
      • Células pilosas → alopecia
      • Tracto gastrointestinal → daño de la mucosa intestinal

Tipos de agentes alquilantes

  • Mostazas nitrogenadas
  • Nitrosoureas
  • Sulfonatos de alquilo
  • Triacenos
  • Etilenimina y metilmelaminas
  • Complejos de platino

Mostazas Nitrogenadas

Descripción general

  • Las mostazas nitrogenadas contienen grupos cloroetilamina.
  • Medicamentos en esta clase:
    • Clorambucilo
    • Ciclofosfamida
    • Ifosfamida
    • Melfalán
    • Bendamustina
  • Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN, lo que conduce a la inhibición de la síntesis y función del ADN

Clorambucilo

  • Farmacocinética:
    • Absorción gastrointestinal rápida (↓ con alimentos)
    • 99% de unión a proteínas
    • Metabolismo hepático a mostaza del ácido fenilacético
    • Vida media: aproximadamente 1,5 horas
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Linfoma de Hodgkin
    • Linfoma no Hodgkin
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Inmunosupresión
    • Náuseas, vómitos
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar
    • Neoplasia maligna de 2do grado
    • Infertilidad
    • Teratogenicidad
    • Convulsiones

Ciclofosfamida

  • Farmacocinética:
    • Oral, intravenosa
    • Buena absorción oral
    • 20% de unión a proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Vida media: 3–12 horas por vía intravenosa
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda
    • Leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica
    • Linfoma de Hodgkin
    • Linfoma no Hodgkin
    • Mieloma múltiple (MM)
    • Cáncer de mama y ovario
    • Neuroblastoma, retinoblastoma
    • Síndrome nefrótico
  • Efectos adversos:
    • Náuseas, vómitos
    • Mielosupresión
    • Inmunosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar
    • Neoplasia maligna de 2do grado
    • Infertilidad
    • Teratogenicidad
    • Cardiotoxicidad
    • Toxicidad renal
    • Toxicidad vesical (para ↓ cistitis hemorrágica: ↑ hidratación + mesna)
    • Alopecia
    • Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Estructura química de la ciclofosfamida.

Estructura química de la ciclofosfamida

Imagen:Cyclophosphamide structure” por Mysid. Licencia: Dominio Público

Ifosfamida

  • Farmacocinética:
    • Unión mínima a proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Vida media: aproximadamente 15 horas (dosis altas)
    • Excreción: orina
  • Indicación (aprobada): cáncer testicular
  • Efectos adversos:
    • Náuseas, vómitos
    • Mielosupresión
    • Inmunosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar
    • Neoplasia maligna de 2do grado
    • Infertilidad
    • Teratogenicidad
    • Toxicidad del SNC
    • Cardiotoxicidad
    • Cistitis hemorrágica (↓ por mesna)
    • Nefrotoxicidad

Melfalán

  • Farmacocinética:
    • La absorción oral es variable.
    • Hasta un 60% de unión a la albúmina
    • Metabolismo hepático
    • Vida media:
      • Aproximadamente 75 minutos (IV)
      • 1,5 horas (oral)
    • Excreción:
      • Si es oral a través de las heces
      • Si es IV a través de la orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • MM
    • Cáncer de ovario
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas, vómitos y otras toxicidades gastrointestinales
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Extravasación

Bendamustina

  • Provoca rupturas del ADN monocatenario y bicatenario
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Hasta un 96% de unión a proteínas
    • Metabolismo hepático
    • Excreción: heces, orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Linfoma no Hodgkin
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas, vómitos
    • Hepatotoxicidad
    • Extravasación
    • Toxicidad dermatológica
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Síndrome de lisis tumoral

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones generales:
    • La hipersensibilidad al medicamento es una contraindicación común.
    • Debido a los efectos tóxicos de los medicamentos, no se recomiendan cuando los efectos secundarios son graves.
    • Infección activa
    • Mielosupresión severa
    • En algunos casos, insuficiencia hepática o renal grave
  • Interacciones medicamentosas generales con las vacunas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
  • Interacciones medicamentosas específicas:
    • Ciclofosfamida:
      • ↑ Toxicidad pulmonar de la amiodarona
      • ↑ Cardiotoxicidad con la pentostatina
      • ↑ Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas
    • Ifosfamida: ↑ efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K
    • Melfalán: ↑ toxicidad pulmonar de la carmustina

Nitrosoureas

Descripción general

  • Las nitrosoureas son medicamentos quimioterapéuticos que incluyen un grupo nitroso y urea.
  • Los agentes se transforman en metabolitos con propiedades alquilantes y carbamoilantes.
  • Altamente liposolubles: pueden cruzar la barrera hematoencefálica, lo que hace que esta clase de medicamentos sea útil en el tratamiento de tumores malignos del SNC
  • Medicamentos en esta clase:
    • Carmustina
    • Lomustina
  • Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN
    • Alquilación en la posición N7 de la guanina en el ADN y en la posición O6 de la guanina
    • Previenen la replicación y transcripción del ADN

Carmustina

  • Farmacocinética:
    • IV, implante
    • Cruza la barrera hematoencefálica, alcanzando > 50% de niveles plasmáticos
    • Metabolismo hepático
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Tumores cerebrales
    • Linfoma no Hodgkin
    • Linfoma de Hodgkin
    • MM
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Cardiovasculares: arritmia, taquicardia
    • Gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
    • Hepáticos: ↑ transaminasas, ↑ fosfatasa alcalina
    • Renales: azotemia, insuficiencia renal
    • Respiratorios: neumonitis intersticial
    • Neoplasia maligna secundaria
Estructura química de la carmustina

Estructura química de la carmustina

Imagen: “Carmustine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Lomustina

  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Cruza la barrera hematoencefálica
    • Metabolismo hepático
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Cáncer cerebral
    • Linfoma de Hodgkin
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
    • Hepáticos: ↑ transaminasas, ↑ fosfatasa alcalina
    • Renales: azotemia, insuficiencia renal
    • Respiratorios: fibrosis pulmonar
    • Neoplasia maligna secundaria
Estructura química de la lomustina

Estructura química de la lomustina

Imagen: “Lomustine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones generales:
    • La hipersensibilidad al medicamento es una contraindicación común.
    • Debido a los efectos tóxicos de los medicamentos, no se recomiendan cuando los efectos adversos son graves.
  • Interacciones medicamentosas generales con las vacunas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)

Sulfonatos de Alquilo

Descripción general

  • Los sulfonatos de alquilo son ésteres de alquilo del ácido sulfónico.
  • Medicamento de esta clase: busulfán
  • Mecanismo de acción: forma enlaces cruzados de ADN
    • Alquilación en la posición N7 de la guanina
    • Inhibición de la síntesis y función del ADN

Busulfán

  • Farmacocinética:
    • IV y oral
    • Absorción rápida
    • Cruza la barrera hematoencefálica
    • Metabolismo hepático
    • Vida media: 2,5 horas
    • Excreción: principalmente por la orina
  • Indicaciones (aprobadas): leucemia mieloide crónica
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Cardiovasculares: hipertensión, dolor torácico, taponamiento cardíaco
    • Gastrointestinales: náuseas, vómitos
    • Síndrome obstructivo sinusoidal hepático
    • Pulmonares: displasia broncopulmonar con fibrosis pulmonar (“síndrome pulmonar por busulfán”: tos, disnea, ↓ capacidad pulmonar)
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Hiperpigmentación
    • Insuficiencia suprarrenal
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Sin leucemia mieloide crónica confirmada
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
    • Acetaminofén: ↓ aclaramiento del busulfán
    • Fenitoína: ↑ aclaramiento del busulfán
Estructura química del busulfán

Estructura química del busulfán

Imagen: “Busulfan” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Triazinas

Descripción general

  • Las triazinas son heterociclos de nitrógeno que se utilizan como quimioterapia, con frecuencia en el tratamiento de cáncer o linfoma cerebral.
  • Medicamentos en esta clase:
    • Procarbazina
    • Dacarbazina
    • Temozolomida
  • Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis y función del ADN por alquilación

Procarbazina

  • Además de la alquilación, la procarbazina inhibe la transmetilación de la metionina en el ARNt.
  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Absorción rápida
    • Cruza la barrera hematoencefálica
    • Metabolismo hepático
    • Vida media: aproximadamente 1 hora
    • Excreción: orina
  • Indicación (aprobada): linfoma de Hodgkin
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Toxicidad del SNC (confusión, neuropatías)
    • Toxicidad pulmonar
    • Hepatotoxicidad
    • Náuseas, vómitos
    • Reacción similar al disulfiram
    • Hemólisis
    • Hemorragia
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Infertilidad
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Mielosupresión severa
    • Ingesta de alcohol (efecto disulfiram)
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
    • Evitar lo siguiente, ya que el metabolito de la procarbazina es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) débil (puede ocurrir una interacción como la hipertensión aguda):
      • IMAO
      • Agentes simpaticomiméticos
      • Antihistamínicos
      • Antidepresivos tricíclicos
      • Alimentos con alto contenido de tiramina
Estructura química de la procarbazina

Estructura química de la procarbazina

Imagen:Procarbazine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Dacarbazina

  • La alquilación (metilación) conduce a rupturas del ADN bicatenario.
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Metabolismo hepático
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Linfoma de Hodgkin
    • Melanoma metastásico
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Teratogenicidad
    • Alopecia
    • Náuseas, vómitos
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)

Temozolomida

  • La temozolomida es menos efectiva contra los tumores que expresan el gen MGMT (codifica una proteína alquiltransferasa que puede reparar sitios de alquilación/metilación).
  • Por el contrario, el silenciamiento del gen MGMT hace que la temozolomida sea activa contra las células tumorales.
  • También es un IMAO débil
  • Farmacocinética:
    • IV, oral
    • Metabolismo: hidrólisis
    • Vida media: 1,8 horas
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Astrocitoma anaplásico
    • Glioblastoma multiforme
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Neumonía por Pneumocystis: proporcionar profilaxis.
    • Hepatotoxicidad
    • Nefrotoxicidad
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad
    • Mielosupresión severa
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas
    • Evitar lo siguiente (debido a la actividad de IMAO débil):
      • Medicamentos simpaticomiméticos
      • Antidepresivos tricíclicos
      • Antidepresivos

Etileniminas y Metilmelaminas

Descripción general

  • Medicamentos en esta clase:
    • Tiotepa
    • Altretamina
  • Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN a través de una reacción de alquilación.
    • Inhiben la síntesis y función del ADN
    • Sitio principal del grupo alquilo: posición N7 de la guanina

Tiotepa

  • Contiene 3 grupos etilenimina
  • Farmacocinética:
    • IV, intratecal
    • Metabolismo: hepático a través del sistema del citocromo P450
    • Excreción: orina
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Beta talasemia
    • Usos fuera de etiqueta: régimen de acondicionamiento antes del trasplante de células madre, metástasis leptomeníngea
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas y vómitos
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad del SNC (e.g., cefalea, confusión, encefalopatía)
    • Toxicidad dermatológica (e.g., prurito, decoloración, ampollas)
    • Síndrome obstructivo sinusoidal hepático
    • Neoplasia maligna secundaria
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
Estructura química de la tiotepa

Estructura química de la tiotepa

Imagen: “ThioTEPA” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Altretamina

  • Similar a la trietilenmelamina en su estructura
  • Farmacocinética:
    • Oral
    • Metabolismo hepático
    • Vida media: 4–10 horas
    • Excreción: orina
  • Indicación (aprobada): cáncer de ovario
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Gastrointestinal: náuseas, vómitos
    • Toxicidad del SNC y neuropatía periférica
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Toxicidad neurológica severa
    • Mielosupresión
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
    • La ingesta con IMAO puede causar hipotensión ortostática.

Complejos de Platino

Descripción general

  • Medicamentos no específicos del ciclo celular con amplia actividad anticancerígena
  • Medicamentos en esta clase:
    • Cisplatino
    • Carboplatino
    • Oxaliplatino
  • Mecanismo de acción:
    • Se unen covalentemente al ADN (formando enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios), con efectos citotóxicos similares a los agentes alquilantes
    • Inhiben la replicación del ADN

Cisplatino

  • Farmacocinética:
    • IV
    • 90% de unión a proteínas
    • Vida media: 20–30 minutos en adultos
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Cáncer de vejiga
    • Cáncer de ovario
    • Cáncer testicular
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas, vómitos
    • Neuropatía periférica
    • Nefrotoxicidad (prehidratación recomendada para ↓ el riesgo de daño renal)
    • Neoplasia maligna secundaria
    • ↑ Enzimas hepáticas
    • Ototoxicidad
    • Síndrome de lisis tumoral
    • Puede exacerbar la miastenia gravis
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas
    • Diuréticos de asa: ↑ nefrotoxicidad del cisplatino
Estructura química del cisplatino

Estructura química del cisplatino

Imagen: “Cisplatin-stereo” por Benrr101. Licencia: Dominio Público

Carboplatino

  • Análogo de platino de 2da generación, que conlleva menor toxicidad gastrointestinal y renal que el cisplatino
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Mínimo metabolismo hepático
    • Vida media: 3–6 horas (función renal normal)
    • Excreción: orina (aproximadamente 70% como el carboplatino)
  • Indicación (aprobada): cáncer ovárico
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas, vómitos
    • Neuropatía periférica
    • Nefrotoxicidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • ↑ Enzimas hepáticas
    • Ototoxicidad
    • Pérdida de la visión (a dosis altas)
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Mielosupresión severa
    • Insuficiencia renal preexistente
    • Hemorragias
  • Interacciones medicamentosas:
    • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
    • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas
Estructura química del carboplatino

Estructura química del carboplatino

Imagen: “Carboplatin-skeletal” por catclock. Licencia: Dominio Público

Oxaliplatino

  • Análogo del platino de 3ra generación
  • Farmacocinética:
    • IV
    • > 90% de unión a proteínas
    • Metabolismo enzimático
    • Excreción: orina
  • Indicaciones: cáncer colorrectal
  • Efectos adversos:
    • Mielosupresión
    • Náuseas, vómitos
    • Nefrotoxicidad
    • Neuropatía
    • Cardiotoxicidad
    • Hepatotoxicidad
    • Hemorragias
    • Toxicidad pulmonar
    • Rabdomiólisis
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Neuropatía periférica preexistente con función alterada
Estructura química del oxaliplatino

Estructura química del oxaliplatino

Imagen: “Oxaliplatin-2D-skeletal” por Benjah-bmm27. Licencia: Dominio Público

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Comparación de quimioterapia

Diversos medicamentos de quimioterapia y sus efectos sobre el ciclo celular

Imagen por Lecturio.
Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos independientes del ciclo celular
Clase del medicamento Mecanismo
Antibióticos antitumorales:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Se intercalan entre las bases que conducen al bloqueo de la síntesis del ADN o ARN y prevención de la replicación del ADN
Antraciclinas
  • Inhiben la topoisomerasa II
  • Se intercalan entre el ADN, lo que lleva a la inhibición del ADN y ARN
  • Promueven la formación de especies reactivas de oxígeno
Agentes alquilantes
  • ↓ Síntesis de ADN debido a la alquilación de ADN
  • ↓ Replicación de ADN, síntesis de proteínas

Referencias

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  2. Gold, JM, & Raja, A. (2021). Cisplatin. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547695/
  3. Katzung, B, & Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology, 15e. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250593594
  4. Ogino, MH, & Tadi, P. (2021). Cyclophosphamide. StatPearl. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553087/
  5. Patel, R, & Tadi, P. (2021). Busulfan. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555986/
  6. Altretamine. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/altretamine-drug-information
  7. Bendamustine. (2021). Bendamustine. UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bendamustine-drug-information
  8. Busulfan. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from, https://www.uptodate.com/contents/busulfan-drug-information
  9. Carboplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/carboplatin-drug-information
  10. Cisplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cisplatin-drug-information
  11. Cyclophosphamide. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cyclophosphamide-drug-information
  12. Oxaliplatin. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oxaliplatin-drug-information
  13. Thiotepa. (2021). UpToDate. Retrieved Sept 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiotepa-drug-information
  14. Wellstein, A, Giaccone, G, Atkins, MB, & Sausville, EA. (2017). Cytotoxic drugs. In Brunton, LL, Hilal-Dandan, R, & Knollmann, BC (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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