Acromegalia e Gigantismo

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Acromegalia:
  • Incidência nos Estados Unidos da América: 10 novos casos, anualmente, por milhão de habitantes
  • Sem predominância de género
  • A idade média de diagnóstico é de 40 anos, com um intervalo de tempo de 10 anos desde o início da apresentação até ao diagnóstico.
  • A doença mais grave é típica em indivíduos diagnosticados numa idade mais jovem.
  • A esperança média de vida é encurtada em aproximadamente 10 anos.
  • Crianças tratadas precocemente podem ter uma esperança média de vida normal.
• Gigantismo:
  • Extremamente raro (apenas relatados na literatura cerca de 100 casos)
  • Encontrado em todas as idades
  • Predominante nos homens

Etiologia

Tanto para a acromegalia como para o gigantismo, as etiologias podem ser divididas em 3 categorias conceptuais:

• Excesso de produção de GH devido a uma perturbação da hipófise primária:
  • Adenoma hipofisário benigno, produtor de GH, em > 95% dos casos
  • Adenoma da hipófise plurihormonal
  • Síndromes familiares tais como MEN-1, síndrome de McCune-Albright e acromegalia familiar
• Produção de hormonas de crescimento ectópicas
  • GH- e hormona de crescimento que liberta hormonas (GHRH) – tumores secantes do pâncreas, pulmões e glândulas supra-renais (raros)
• Sobreprodução de GHRH induzindo a sobreprodução de GH hipofisária:
  • Produção central ectópica:
    • Hamartoma hipotalâmico
    • Ganglioneuroma
  • Produção periférica ectópica:
    • Pulmões: carcinoide brônquico, cancro do pulmão de pequenas células
    • Pâncreas: tumor de células das ilhotas pancreáticas
    • Suprarrenais: adenoma, feocromocitoma

Fisiopatologia

Fisiopatologia

• A acromegalia e o gigantismo resultam do excesso de GH:
  • Também conhecida como somatotrofina, é secretada pela hipófise anterior.
  • Controla o crescimento e as funções metabólicas.
  • Interage com a insulina para controlar o metabolismo da gordura, glicose e proteína durante os estados de jejum e prandiais.
• Principais efeitos:
  • Lipólise no tecido adiposo
  • Promove a gluconeogénese (no fígado) e estimula a secreção do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1, pela sigla em inglês), que resulta no aumento dos níveis de glicose
  • O músculo aumenta a absorção de aminoácidos e a síntese de proteínas.
  • Os ossos promovem o crescimento linear pela proliferação da cartilagem epifisária em crianças (gigantismo).

Regulação

A regulação é um processo passo a passo:

1. O hipotálamo secreta GHRH, para promover a produção de GH, e somatostatina (hormona que inibe a hormona do crescimento), que inibe a produção de GH.
2. A adenohipófise responde à GHRH secretando GH.
3. O fígado produz IGF-1.
4. Efeitos proliferativos no osso, cartilagem, músculo esquelético, pele, tecido mole, órgãos e tolerância à glicose:
   • Estimulação: hipoglicemia, stress, esforço físico, sono profundo, puberdade
   • Inibição: glicose, somatostatina, somatomedina (do fígado)

Apresentação Clínica

Achados clínicos

• Em crianças, que ainda não apresentam fusão das placas de crescimento, provoca gigantismo:
  • Caracterizado pelo aumento simétrico dos tecidos do corpo, o que leva a um crescimento excessivo dos ossos longos
  • Os pacientes geralmente apresentam mais de 1,98 metros de altura.
• Em adultos, em que já ocorreu a fusão das placas de crescimento, provoca acromegalia com um crescimento excessivo de áreas características:
  • Nariz
  • Protuberâncias supraorbitárias
  • Mandíbula
  • Mãos
  • Crânio
• Visceromegalia:
  • Bócio
  • Cardiomiopatia
  • Pólipos do cólon
• Voz grave
• Espessamento da derme (paquidermia)
• Hipoestesia ou parestesias
• Macroglossia
• Separação dos dentes e sulcos interdentários alargados
• Prognatismo
• Cefaleias
• Fadiga
• Transpiração
• Dor óssea
• Defeitos dos campos visuais

Complicações

• Distúrbios do campo visual
• Paralisia de nervos cranianos
• Alterações do ciclo menstrual
• Galactorreia
• Disfunção erétil
• Diminuição da líbido
• Osteoartrose
• Síndrome do túnel cárpico
• Apneia do sono
• Diabetes mellitus
• Hipertensão arterial
• Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca
• Hipogonadismo secundário
• Aumento da incidência de cancro colorretal

Diagnóstico

A apresentação clínica é normalmente o ponto mais importante do diagnóstico.

• Análises laboratoriais: valor mais baixo de GH maior do que 0,4 µg/L ou 1 µg/L (dependendo do valor standard de GH) durante a prova de tolerância oral à glicose e nível elevado de IGF-1 ajustado para a idade
• Imagiologia:
  • Ressonância magnética (RM):
    • Pode revelar uma massa hipofisária
    • Se não estiver presente um adenoma hipofisário, examinar o tórax e o abdómen à procura de outros tumores.
  • Tomografia computorizada (TC):
    • Abdómen e pelve: avaliar a presença de tumores pancreáticos, suprarrenais e ováricos que secretam GH/GHRH.
    • Tórax: avaliar a presença de carcinoma broncogénico secretor de GH/GHRH.

Tratamento

• Opção cirúrgica: adenomectomia transesfenoidal através de acesso endonasal (adenomas hipofisários)
• Opções não cirúrgicas:
  • Não farmacológicas:
    • Radiocirurgia estereotáxica
    • Terapia de protões
    • Radioterapia convencional
  • Farmacológicas:
    • Os agonistas dopaminérgicos D2 (bromocriptina) inibem a produção de GH pelo adenoma hipofisário.
    • Os antagonistas do recetor da GH (pegvisomant) normalizam os níveis elevados de IGF-1.
    • Os análogos da somatostatina (octreótido) diminuem o tamanho do adenoma e normalizam o nível de GH.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de McCune-Albright: uma síndrome hipersecretora rara que consiste em displasia fibrosa poliostótica, pigmentação cutânea, puberdade precoce, hipertiroidismo, hipercortisolismo, hiperprolactinemia e acromegalia devido à hiperplasia somatotrófica. Os pacientes são distinguidos por diversos sinais e sintomas adicionais.
• Neoplasia endócrina múltipla: o adenoma hipofisário de células GH é um componente da síndrome de neoplasia endócrina múltipla (MEN, pela sigla em inglês) tipo 1, autossómica dominante, que também inclui tumores da paratiróide e pancreáticos. Além do excesso de GH, os pacientes apresentam outras anomalias endócrinas.
• Acromegaloidismo: alterações nos tecidos moles e na pele geralmente associadas a acromegalia, com níveis de GH/IGF1 basais e dinâmicos normais e nenhum tumor hipofisário ou extra-hipofisário. O acromegaloidismo é raro.
• Paquidermoperiostose: os pacientes apresentam aumento dos dedos das mãos e dos pés, edema ou dor nas grandes articulações, características faciais típicas e sulcos/depressões no couro cabeludo. A paquidermoperiostose é causada por mutações no HPGD, que codifica a 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase, a enzima chave da degradação da prostaglandina. Os sulcos/depressões do couro cabeludo ajudam a diferenciar a paquidermoperiostose da acromegalia.