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Acidúria Orótica

A acidúria orótica é uma perturbação genética extremamente rara que pode resultar em cristalúria, anemia megaloblástica, atraso no desenvolvimento e má progressão estaturo-ponderal. A perturbação é causada por uma deficiência enzimática na via de síntese da pirimidina, que resulta na acumulação de ácido orótico. A diminuição dos nucleótidos leva aos sintomas da doença. O diagnóstico é feito com sequenciamento genético, bem como estudos de urina. As opções de tratamento incluem uridina monofosfato e uridina triacetato.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Patologia rara que afeta homens e mulheres de igual forma
  • Prevalência no nascimento: < 1 em cada 1 milhão de nados vivos

Classificação

Tipo I:

  • Deficiência em ambos os genes da uridina monofosfato sintetase (UMPS)
  • Mais comum que o tipo II

Tipo II:

  • Deficiência na atividade da orotidina 5′-fosfato descarboxilase (ODC) com aumento da atividade de orotato fosforribosiltransferase (OPRT)
  • Extremamente raro

Etiologia

  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Mutações no gene UMPS da uridina:
    • Encontrado no braço longo do cromossoma 3 (3q13)
    • A uridina monofosfato sintetase é um produto proteico bifuncional que possui ação de OPRT e de ODC.

Fisiopatologia

  • Mutação no gene UMPS
    • A função normal deste produto genético é uma enzima que catalisa 2 reações metabólicas consecutivas necessárias para a biossíntese de novo da pirimidina,
    • Gene não funcional significa que há um nível reduzido desta enzima e uma acumulação de ácido orótico.
  • O excesso de ácido orótico é excretado na urina, o que leva à cristalúria.
  • A diminuição do nucleótido pirimidínico leva a sintomas clínicos.

Apresentação Clínica

  • Hematológicos:
    • Anemia não responsiva à terapia de ferro/ácido fólico
  • Neurológicos:
    • Atrasos no desenvolvimento
    • Deficiência intelectual leve
    • Convulsões (epilepsia)
  • Sistémicos:
    • Má progressão estaturo-ponderal
  • Genitourinários:
    • Urina turva devido aos cristais de ácido orótico (cristalúria)
    • Pode levar à uropatia obstrutiva
  • Outros sintomas reportados:
    • Diarreia
    • Malformações congénitas
    • Inflamação da boca e dos lábios (estomatite)
    • Desalinhamento dos olhos (estrabismo)
    • Doença cardíaca congénita
Esfregaço de sangue de anemia megaloblástica acidúria orótica

Esfregaço de sangue de anemia megaloblástica:
A anemia megaloblástica é observada no esfregaço de sangue em pacientes com acidúria orótica devido à diminuição da síntese de pirimidina, o que reduz a quantidade de cofatores nucleótido-lípido necessários para a síntese da membrana dos eritrócitos.

Imagem: “Bone marrow aspiration” by Turk J Haematol. Licença: CC BY 2.5

Diagnóstico

  • Histórico detalhado do paciente e da família
  • Testes laboratoriais:
    • Bioquímica do sangue:
      • Os níveis normais de amónia e de BUN distinguem esta patologia da deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC).
    • Hemograma:
      • Anemia macrocítica hipocrómica megaloblástica, causada pela produção de hemácias invulgarmente grandes, estruturalmente anormais e imaturas (megaloblastos) pela medula óssea.
      • Pode ter leucopenia
    • Exame da urina:
      • Níveis elevados de ácido orótico
  • Confirmação adicional através de testes genéticos moleculares do gene UMPS

Tratamento

  • Suplementação de uridina monofosfato
  • Uridina triacetato (Xuriden): restaura a uridina monofosfato
  • O tratamento adicional tem como alvo sintomas específicos que estão presentes em cada indivíduo
  • O aconselhamento genético pode ser benéfico
Estrutura de triacetato de uridina acidúria orótica

Estrutura da uridina triacetato, um pró-fármaco de uridina, oralmente ativado, usado no tratamento da acidúria orótica

Imagem: “Uridine triacetate structure” by Vaccinationist. Licença: Public Domain

Diagnóstico Diferencial

  • Deficiência de OTC: Patologia recessiva ligada ao cromossoma X que causa disfunção no ciclo da ureia, levando à incapacidade de eliminar ureia. Esta patologia é rapidamente fatal e causa um coma nos primeiros dias de vida. A deficiência de OTC é semelhante à acidúria orótica, já que ambas elevam o nível de ácido orótico no sangue. Ao contrário da acidúria orótica, a deficiência de OTC causa uma elevação da amónia e reduz o BUN.
  • Intolerância à proteína lisinúrica: doença autossómica recessiva que causa disfunção no trânsito de aminoácidos. Bebés apresentam-se com má progressão estaturo-ponderal, problemas gastrointestinais (por exemplo, vómitos, diarreia), hepatoesplenomegalia e osteoporose. Os pacientes são diagnosticados com base no aumento das concentrações de lisina, arginina e ornitina na urina, com baixas concentrações destes aminoácidos no sangue. O tratamento adequado é com restrição proteica e suplementação dietética. Ao contrário da acidúria orótica, estes pacientes não terão ácido orótico elevado na urina e os testes genéticos não mostrarão mutação do gene UMPS.
  • Galactosemia: doença autossómica recessiva causada por defeitos no metabolismo da galactose. Bebés apresentam-se com letargia, náuseas, vómitos e icterícia. O diagnóstico é confirmado através de testes sanguíneos para genes necessários para o metabolismo da galactose. O tratamento consiste em evitar a lactose e a galactose. Ao contrário da acidúria orótica, os pacientes não terão níveis elevados de ácido orótico na urina.

Referências:

  1. Nyhan, W.L. (2018). Hereditary orotic aciduria. National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/hereditary-orotic-aciduria/
  2. Fox, R.F., Wood, M.H., Royse-Smith, D., O’Sullivan, W.J. (1973). Hereditary orotic aciduria: types I and II. American Journal of Medicine 55:791–798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4753642/
  3. Debnath, S., Aggarwal, A., Mittal, H. (2011). Megaloblastic anemia—a rare cause. Indian Journal of Pediatrics 78:1293–1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21630071/

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