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Aciduria Orótica

La aciduria orótica es un trastorno genético extremadamente raro que puede provocar cristaluria, anemia megaloblástica, retraso en el desarrollo y falta de crecimiento. El trastorno es causado por una deficiencia enzimática en la vía de la síntesis de pirimidina que resulta en la acumulación de ácido orótico. El agotamiento de los nucleótidos conduce a los síntomas de la enfermedad. El diagnóstico se realiza con secuenciación genética y estudios de orina. Las opciones de tratamiento incluyen monofosfato de uridina y triacetato de uridina.

Última actualización: 5 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Epidemiología

  • Trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual
  • Prevalencia al nacer: < 1 en 1 millón de nacidos vivos

Clasificación

Tipo I:

  • Deficiencia en ambos genes de uridina monofosfato sintetasa (UMPS)
  • Más común que el tipo II

Tipo II:

  • Deficiencia en la actividad de la orotidina 5′-fosfato descarboxilasa (OCD) con un aumento de la actividad de la orotato fosforribosiltransferasa (OPRT)
  • Extremadamente raro

Etiología

  • Herencia autosómica recesiva
  • Mutaciones en el gen UMPS de uridina:
    • Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13)
    • La uridina monofosfato sintetasa es un producto de proteína bifuncional que tiene acciones OPRT y ODC.

Fisiopatología

  • Mutación del gen UMPS
    • La función normal de este producto génico es una enzima que cataliza 2 reacciones metabólicas consecutivas necesarias para la biosíntesis de pirimidina de novo.
    • Un gen no funcional ocasiona un nivel bajo de esta enzima y una acumulación de ácido orótico.
  • El exceso de ácido orótico se excreta en la orina, lo que conduce a la cristaluria.
  • El agotamiento del nucleótido de pirimidina conduce a síntomas clínicos.

Presentación Clínica

  • Hematológicos:
    • Anemia que no responde a la terapia con hierro/ácido fólico
  • Neurológico:
    • Retraso del desarrollo
    • Discapacidad intelectual leve
    • Convulsiones (epilepsia)
  • Sistémico:
    • Fracaso para prosperar
  • Genitourinario:
    • Orina turbia debido a cristales de ácido orótico (cristaluria)
    • Puede conducir a una uropatía obstructiva
  • Otros síntomas informados:
    • Diarrea
    • Malformaciones congénitas
    • Inflamación de la boca y los labios (estomatitis)
    • Desalineación de los ojos (estrabismo)
    • Cardiopatía congénita
Frotis de sangre de anemia megaloblástica aciduria orótica

Frotis de sangre de anemia megaloblástica:
La anemia megaloblástica se observa en el frotis de sangre en pacientes con aciduria orótica debido a la disminución de la síntesis de pirimidina, lo que reduce la cantidad de cofactores de nucleótidos y lípidos necesarios para la síntesis de la membrana de los eritrocitos.

Imagen: “Bone marrow aspiration” por Turk J Haematol. Licencia: CC BY 2.5

Diagnóstico

  • Antecedentes detallados del paciente y de la familia
  • Estudios de laboratorio:
    • Química sanguínea:
      • Los niveles normales de amoníaco y BUN distinguen esta afección de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC).
    • Biometría hemática
      • Anemia megaloblástica hipocrómica macrocítica debido a que la médula produce eritrocitos inmaduros (megaloblastos) anormalmente grandes y estructuralmente anormales
      • Puede tener leucopenia
    • Examen de la orina:
      • Niveles elevados de ácido orótico
  • Confirmación adicional a través de pruebas genéticas moleculares del gen UMPS

Tratamiento

  • Suplementos de monofosfato de uridina
  • Triacetato de uridina (Xuriden): restaura el monofosfato de uridina
  • El tratamiento adicional se enfoca en síntomas específicos que están presentes en cada individuo
  • El asesoramiento genético puede ser beneficioso
Triacetato de uridina estructura aciduria orótica

Estructura del triacetato de uridina, un promedicamento de uridina activo por vía oral que se utiliza en el tratamiento de la aciduria orótica

Imagen: «Uridine triacetate structure” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Diagnóstico Diferencial

  • Deficiencia de OTC: afección recesiva ligada al cromosoma X que causa una disfunción dentro del ciclo de la urea que conduce a la incapacidad de eliminar la urea. Esta afección es rápidamente fatal y provoca un coma dentro de los primeros días de vida. La deficiencia de OTC es similar a la aciduria orótica, ya que ambas elevan el nivel de ácido orótico en la sangre. A diferencia de la aciduria orótica, la deficiencia de OTC provoca una elevación del amoníaco y reduce el BUN.
  • Intolerancia a la proteína lisinúrica: trastorno autosómico recesivo que provoca disfunción en el tránsito de aminoácidos. Los lactantes se presentan con retraso en el crecimiento, trastornos gastrointestinales (e.g., vómitos, diarrea), hepatoesplenomegalia y osteoporosis. Los pacientes son diagnosticados sobre la base de concentraciones elevadas de lisina, arginina y ornitina en la orina, con concentraciones bajas de estos aminoácidos en la sangre. El tratamiento apropiado es con restricción de proteínas y suplementos dietéticos. A diferencia de la aciduria orótica, estos pacientes no tendrán niveles elevados de ácido orótico en la orina y las pruebas genéticas no mostrarán una mutación del gen UMPS.
  • Galactosemia: trastorno autosómico recesivo causado por defectos en el metabolismo de la galactosa. Los lactantes se presentan con letargo, náuseas, vómitos e ictericia. El diagnóstico se confirma mediante análisis de sangre en busca de genes necesarios para el metabolismo de la galactosa. El tratamiento consiste en evitar la lactosa y la galactosa. A diferencia de la aciduria orótica, los pacientes no tendrán niveles elevados de ácido orótico en la orina.

Referencias

  1. Nyhan, W.L. (2018). Hereditary orotic aciduria. National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/hereditary-orotic-aciduria/
  2. Fox, R.F., Wood, M.H., Royse-Smith, D., O’Sullivan, W.J. (1973). Hereditary orotic aciduria: types I and II. American Journal of Medicine 55:791–798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4753642/
  3. Debnath, S., Aggarwal, A., Mittal, H. (2011). Megaloblastic anemia—a rare cause. Indian Journal of Pediatrics 78:1293–1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21630071/

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