Enfermedad de Wilson

Epidemiología y Fisiopatología

Epidemiología

• Prevalencia a nivel mundial: 1 por cada 30 000 nacidos vivos
  • Un cribado poblacional reciente mediante secuenciación molecular sugiere una prevalencia tan frecuente como 1 entre 7.000 y 10.000
  • Se han identificado más de 500 mutaciones diferentes en el gen ATP7B, con diversas patogenicidades en diversas variantes genéticas.
• La edad típica de inicio es de 3-35 años (aunque se presentan casos fuera de este rango)
  • La edad media en el momento del diagnóstico es de 13 años, pero el inicio puede variar desde la primera infancia (desde los 2 años) hasta después de los 60 años.

Fisiopatología

• Metabolismo normal del cobre:
  • El cobre se absorbe en el estómago y el duodeno → se une a la albúmina circulante → es absorbido por varios tejidos
  • El exceso de cobre se excreta en la bilis → se elimina en las heces
• La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B que se encuentra en el cromosoma 13.
  • Codifica una ATPasa transportadora de cobre unida a la membrana
    • Regula el transporte de cobre dentro de los hepatocitos
  • La deficiencia o disfunción de la proteína ATP7B causa lo siguiente:
    • Deterioro de la excreción de cobre en la bilis → acumulación hepática de cobre → toxicidad por cobre secundaria a daño oxidante al hígado
    • Disminución de la incorporación de cobre a la apoceruloplasmina → el cobre se acumula en tejidos con bajos niveles circulantes de ceruloplasmina (proteína de transporte de cobre circulante)
  • Las mutaciones diferentes/variantes en el gen ATP7B ayudan a explicar algunas de las diferentes manifestaciones clínicas.
• A medida que avanza la enfermedad, el cobre se acumula en:
  • Hígado
  • Cerebro
  • Córnea
  • Riñones

Presentación Clínica

La enfermedad de Wilson generalmente se presenta en niños y adultos jóvenes. Raramente se manifiesta después de los 40 años de edad. Las manifestaciones son principalmente hepáticas, neurológicas y psiquiátricas y pueden incluir:

• Enfermedades hepáticas
  • Hepatomegalia +/– esplenomegalia
  • Ascitis
  • Dolor abdominal
  • Ictericia
  • Puede incluir hepatitis, lesión hepática aguda o cirrosis
• Anillos de Kayser-Fleischer
  • Depósitos de cobre en la membrana de Descemet de la córnea, que se manifiestan como anillos de color marrón verdoso que rodean el iris.
  • Presentes en:
    • > 90% de los pacientes con presentaciones neurológicas o psiquiátricas
    • 50%–60% de pacientes con enfermedad hepática
• Síntomas neurológicos: Los depósitos de cobre dentro del cerebro causan alteraciones motoras extrapiramidales.
  • En los ganglios basales → asterixis y síntomas parecidos al parkinsonismo (Nótese: el término «degeneración lenticular» utilizado en la descripción original de Wilson, que era estudiante de medicina en ese momento, se refiere al núcleo lenticular [putamen + globo pálido] parte de los ganglios basales.)
  • En el cerebelo → disartria, disfagia, descoordinación y ataxia
  • En el cerebro → psicosis, demencia y desórdenes del afecto
• Síntomas psiquiátricos: depresión, irritabilidad o cambios de personalidad
• Enfermedad hemolítica: anemia hemolítica Coombs negativo, a menudo asociada con ictericia en la presentación. La anemia hemolítica se observa con frecuencia en la insuficiencia hepática aguda debida a la enfermedad de Wilson, pero también se puede observar sin insuficiencia hepática como anemia hemolítica de bajo grado, crónica o episódica.

Mnemotécnia

Presentación clínica de la enfermedad de Wilson: ABCD

• A: Asterixis
• B: Síntomas de degeneración de los ganglios Basales (parkinsonismo)
• C: Cirrosis
  depósitos Corneales (anillo de Kayser-Fleischer)
• D: Demencia

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Las pruebas para la enfermedad de Wilson deben considerarse en cualquier paciente con anomalías hepáticas, neurológicas o psiquiátricas inexplicables, y los familiares de primer grado de los pacientes con enfermedad de Wilson deben someterse a pruebas de detección de la enfermedad.
• Examen físico: los anillos de Kayser-Fleischer generalmente solo se ven con el examen con lámpara de hendidura (presente solo en 50%–60% de aquellos con compromiso hepático aislado, y en > 90% de los pacientes con afectación neurológica).
• Abordaje inicial:
  • Transaminitis con relación AST a ALT > 2
  • Ceruloplasmina sérica disminuida
  • Excreción urinaria de cobre en 24 horas elevada
  • Hemograma completo
  • Determinación de cobre intercambiable relativo, si está disponible
  • Examen con lámpara de hendidura para anillos de Kayser-Fleischer
• La determinación de cobre intercambiable relativo se ha convertido en un biomarcador diagnóstico de alta precisión, con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100 % cuando la proporción de cobre intercambiable con respecto al cobre sérico total supera el 15-18,5 %.
• Imagenología: el ultrasonido puede mostrar:
  • Esteatosis hepática
  • Hepatomegalia o esplenomegalia
  • Hallazgos sugestivos de cirrosis
• Pruebas estándar de oro:
  • Sistema de puntuación de Leipzig: puntuaciones ≥4 indican enfermedad de Wilson muy probable, puntuaciones de 3 indican diagnóstico probable que requiere pruebas adicionales, puntuaciones ≤2 indican enfermedad de Wilson improbable
  • Biopsia hepática: aumento de cobre detectado por ensayo cuantitativo (se usa si el estudio inicial es indeterminado)
    • >250 mcg/g de peso seco establece el diagnóstico
    • <50 mcg/g de peso seco excluye el diagnóstico
  • Análisis genético molecular para variantes patógenas bialélicas de ATP7B

Tratamiento

• Estilo de vida:
  • Dieta baja en cobre: evite los alimentos ricos en cobre, como las vísceras, los mariscos, las nueces y el chocolate.
• Tratamiento médico (obligatorio):
  • Quelación de cobre con penicilamina o trientina
  • Si se tolera mal: zinc oral
• El trasplante de hígado puede ser necesario en casos graves, como insuficiencia hepática fulminante.

Pronóstico

• El pronóstico para los pacientes que logran la desintoxicación de cobre antes de desarrollar cirrosis y luego mantienen un equilibrio normal de cobre es excelente, con una supervivencia que no difiere significativamente de la de la población general.
• La enfermedad de Wilson no tratada es mortal debido a la acumulación continua de cobre, y los pacientes mueren por cirrosis, insuficiencia hepática aguda o complicaciones debidas a una enfermedad neurológica progresiva.
• La esperanza de vida es desconocida pero es variable. En un estudio se informó una media de supervivencia aproximada de 5 años después de la aparición de los síntomas neurológicos. De los pacientes que desarrollan insuficiencia hepática aguda debido a la enfermedad de Wilson, el 95% muere en días o semanas sin un trasplante de hígado.
• La supervivencia con tratamiento es excelente, incluso en presencia de daño hepático (pero no si la enfermedad hepática está avanzada). Se requiere tratamiento de por vida.

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Huntington: también puede presentarse con manifestaciones neuropsiquiátricas en un paciente < 40 años de edad. Los síntomas incluyen corea, atetosis, agresión, depresión y demencia. La enfermedad de Huntington es causada por una repetición autosómica dominante de trinucleótidos (CAG) en el cromosoma 4. La imagenología cerebral muestra atrofia del caudado y el putamen. Los anillos de Kayser-Fleischer no se ven en la enfermedad de Huntington.
• Enfermedad de Parkinson: también puede presentarse con las siguientes manifestaciones neuropsiquiátricas: temblor de conteo de píldoras, rigidez de rueda dentada, bradicinesia, inestabilidad postural y marcha arrastrando los pies. La enfermedad de Parkinson se asocia con la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La histología muestra depósitos de α-sinucleína (inclusiones eosinofílicas intracelulares). Los anillos de Kayser-Fleischer no se ven en la enfermedad de Parkinson.
• Hepatitis debida a otras causas (e.g., alcohol, paracetamol): las manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad de Wilson ayudan a diferenciarla de otras causas de hepatitis (aunque la encefalopatía hepática puede asociarse con insuficiencia hepática). Los antecedentes, los análisis de laboratorio y la imagenología puede ayudar a diferenciar las causas de la hepatitis de la enfermedad de Wilson.