Domina os Conceitos Médicos

Estuda para o curso e exames de Medicina com a Lecturio

Visão Geral de Doenças de Armazenamento Lisossomal

As doenças de armazenamento lisossomal são um grupo de perturbações metabólicas causadas por mutações genéticas nas enzimas responsáveis pela função lisossomal normal. A disfunção dos processos enzimáticos causa uma acumulação de metabolitos não digeridos, o que resulta em morte celular. Os principais grupos de doenças de armazenamento lisossomal incluem esfingolipidoses, oligossacaridoses e mucolipidoses. Os subgrupos das doenças principais têm mecanismos subjacentes e manifestações clínicas diferentes.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral

Definição

As doenças de armazenamento lisossomal são patologias metabólicas raras causadas por mutações genéticas de enzimas lisossomais, que levam ao metabolismo disfuncional e à acumulação de glicosaminoglicanos, glicoproteínas ou glicolípidos.

Epidemiologia

  • Incidência: cerca de 1 por cada 5.000–10.000 nados-vivos (inclui todos os tipos de doenças de armazenamento lisossomal)
  • A incidência de uma única perturbação de armazenamento lisossomal é < 1 por cada 100.000 nados vivos.
  • A maioria é herdada num padrão autossómico recessivo.
  • Alguns são recessivos ligados ao cromossoma X:
    • Os homens são afetados.
    • As mulheres não são afetadas mas carregam o gene defeituoso.

Etiologia

As perturbações são causadas por uma deficiência de uma hidrolase lisossomal específica ou de enzimas necessárias para a função lisossomal:

  • Os lisossomas estão extensivamente presentes em macrófagos e em outras células do sistema fagocítico mononuclear.
  • O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
  • Os substratos que não metabolizados devido à deficiência enzimática acumulam-se em vários órgãos do corpo:
    • O fígado e o baço aumentam de tamanho.
    • A acumulação de certos glicolípidos ou fosfolípidos em vários órgãos (particularmente no cérebro) é a base de uma forma de esfingolipidose.

Classificação

As perturbações são consideradas como grupos de perturbações hereditárias individualmente raras do metabolismo intracelular. Das 40 perturbações classificadas, 15 são responsáveis pela maioria dos casos. A categorização é por metabolitos intermediários acumulados:

  • Perturbações de armazenamento de lípidos:
    • Esfingolipidoses
    • Gangliosidoses
    • Leucodistrofias
  • Mucopolissacaridoses
  • Perturbações de armazenamento de glicoproteínas
  • Mucolipidoses
Erros inatos do metabolismo com o seu défice genético associado

Erros inatos do metabolismo com o défice genético associado

Imagem: “Inborn errors of metabolism” by Huckfinne. Licença: Public Domain
Tabela: Tipos de doenças de armazenamento lisossomal
Grupo Subgrupo Descrição
Esfingolipidoses GM2-gangliosidose
  • Acumulação do gangliosídeo GM2 devido a um defeito no sistema hexosaminidase
  • A doença de Tay-Sachs é a mais comum: mutação no gene que codifica a subunidade α da enzima hexosaminidase A (HEXA)
GM1-gangliosidose Causada por uma mutação no gene GLB1 que codifica para a β-galactosidase-1
Doença de Gaucher
  • A esfingolipidose mais prevalente
  • O glucocerebrosídeo acumula-se nas células do sistema macofágico mononuclear.
Doença de Fabry
  • Perturbação recessiva ligada ao X do metabolismo de glicoesfingolípidos
  • Deficiência de hidrolase lisossomal (α-galactosidase A (anteriormente conhecida como ceramida tri-hexosidase))
Leucodistrofia metacromática Deficiência na atividade da arilsulfatase A
Doença de Krabbe
  • Doença autossómica recessiva
  • Causada por uma mutação no gene GALC que codifica para a galactosilceramidase
  • Deficiência na enzima lisossomal galactocerebrosidase
Lipogranulomatose disseminada (doença de Farber)
  • Perturbação autossómica recessiva do metabolismo lipídico
  • Deficiência de ceramidase ácida que leva a uma acumulação de ceramida
Doença de Niemann-Pick
  • Perturbação autossómica recessiva
  • A esfingomielina acumula-se em muitos órgãos devido à deficiência de esfingomielinase.
Oligossacaridoses Sialidose
  • Deficiência de neuraminidase (sialidase)
  • Mutações no gene NEU1
Galactosialidose
  • Uma doença neurodegenerativa progressiva
  • Deficiência de neuraminidase (sialidase) e β-galactosidase
Fucosidose
  • Perturbação autossómica recessiva
  • Deficiência da enzima lisossomal α-1-fucosidase
Manosidose 2 tipos:
  • α-manosidose causada por uma mutação no gene MAN2B1 que codifica para α-manosidase
  • β-manosidose causada por uma mutação no gene MANBA que codifica para β-manosidase
Mucolipidoses Doença de I-cell
  • Mutação no gene GNPTAB
  • Perturbação neurodegenerativa autossómica recessiva
  • Causada por uma deficiência de uridina-difosfato-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase

Vídeos recomendados

Fisiopatologia

  • O papel dos lisossomas é quebrar nutrientes e substratos de resíduos celulares através de cascatas enzimáticas específicas.
  • Os lisossomas dependem de várias enzimas para metabolizar lípidos, glicoproteínas e mucopolissacarídeos.
  • Uma perturbação de armazenamento lisossomal é o resultado de uma deficiência ou mau funcionamento de uma enzima, geralmente causada por uma mutação no gene que codifica a enzima.
  • Como resultado da deficiência ou do erro enzimático, ocorre uma superacumulação de intermediários metabólicos dentro do lisossoma, levando à apoptose celular.
  • Um defeito nos seguintes tipos de proteínas pode causar uma doença de armazenamento lisossomal:
    • Enzima lisossomal
    • Modificação pós-traslacional
    • Proteínas de transporte de membrana
    • Proteínas de proteção enzimática
    • Proteínas transmembranares
A doença de gaucher leva à necrose óssea

A doença de Gaucher leva à necrose óssea:
O tecido conjuntivo está infiltrado com várias células de Gaucher (células reticuloendoteliais carregadas de lípidos, vacuoladas, com citoplasma granular expandido e núcleos arredondados e deslocados).

Imagem: “Microscopic findings from surgical biopsy” by Ahmadieh A, Farnad F, Sedghizadeh PP. Licença: CC BY 4.0

Apresentação Clínica

A apresentação é variável dependendo da etiologia da perturbação de armazenamento lisossomal e pode ocorrer logo após o nascimento ou mais tarde na idade adulta:

  • As crianças geralmente nascem sem anormalidades.
  • O SNC é mais frequentemente afetado no início.
  • Óbitos fetais recorrentes podem ser um sinal de uma doença de armazenamento lisossomal não diagnosticada dentro de uma família.
Tabela: Sinais e sintomas de diferentes etiologias em perturbações de armazenamento lisossomal
Grupo Subgrupo Sinais e sintomas
Esfingolipidoses GM2-gangliosidose
  • A doença de Tay-Sachs geralmente resulta em morte por volta dos 4 anos de idade.
  • Deterioração das capacidades mentais e físicas
GM1-gangliosidose
  • Hepatoesplenomegalia
  • Edema
  • Erupções cutâneas
Doença de Gaucher
  • Atraso no crescimento
  • Puberdade atrasada
  • Leucopenia
  • Destruição do corpo vertebral
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Organomegalia
  • Estridor secundário a laringoespasmo
Doença de Fabry
  • Crise de dor
  • Acroparestesia
Leucodistrofia metacromática
  • Irritabilidade
  • Incapacidade de andar
  • Hiperextensão do joelho
  • Perda de massa muscular gradual
  • Fraqueza
  • Hipotonia
  • Nistagmo
  • Atrofia óptica
Doença de Krabbe
  • Irritabilidade
  • Convulsões
  • Hipertonia
  • Atrofia óptica
  • Atraso no desenvolvimento
Doença de Niemann-Pick
  • Hipotonia
  • Estagnação e regressão cognitiva
  • Perda dos reflexos tendinosos profundos
  • Disfagia
  • Aspiração
Oligossacaridoses Sialidose
  • Inchaço em todo o corpo
  • Características faciais grosseiras
  • Luxação do quadril
  • Ataxia
  • Convulsões
Galactosialidose
  • Hepatoesplenomegalia
  • Coração dilatado
  • Doenca renal
  • Mancha vermelho-cereja no olho
Fucosidose
  • Características faciais grosseiras
  • Hepatoesplenomegalia
  • Deficiência intelectual
  • Convulsões
  • Deterioração do cérebro e da medula espinhal
Mucolipidoses Doença de I-cell
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Atraso no desenvolvimento
  • Hepatoesplenomegalia
  • Infeções do trato respiratório

Diagnóstico

Os exames são baseados na doença de armazenamento lisossomal específica, mas alguns princípios gerais são importantes para entender:

  • A triagem pré-natal por amniocentese e biópsia biopsia das vilosidades coriónicas está-se a tornar uma via mais comum de diagnóstico.
  • Estudos de laboratório:
    • Demonstração de deficiência enzimática específica em leucócitos do sangue periférico ou fibroblastos cultivados
    • A elevação de glucosaminoglicanos (GAG) na urina é indicativa de mucopolissacaridose.
    • A creatinina quinase (CK) elevada é indicativa de doença de Pompe.
    • Um teste de mancha de sangue seco é usado frequentemente como um estudo de triagem.
  • Imagiologia do cérebro: frequentemente obtidas durante a avaliação de bebés e crianças
  • Radiografia esquelética: Anormalidades esqueléticas na gangliosidose GM1 são semelhantes às mucopolissacaridoses e incluem a formação anterior de “bicos” nas vértebras, alargamento da sela túrcica e espessamento do calvário.
  • Radiografia do tórax: indivíduos com deficiência de esfingomielinase (doença de Niemann-Pick tipo A e tipo B) mostram infiltrados reticulonodulares finos.
  • Radiografia abdominal: calcificação da glândula suprarrenal na doença de Wolman
  • Testagem genética:
    • Diagnóstico: pode permitir a identificação do portador e o diagnóstico pré-natal
    • Correlações genótipo-fenótipo podem ser feitas na doença de Gaucher.
    • Fibroblastos de pele cultivados são o teste de padrão de excelência.
    • Indivíduos com suspeita clínica de doença com atividade enzimática normal podem ser testados para ativadores enzimáticos.
Célula neimann-pick de uma amostra do fígado que mostra células de kupffer inchadas com citoplasma espumoso

Uma célula de Niemann-Pick de uma amostra de fígado que motras células de Kupffer inchadas com citoplasma espumoso, típico para doença de Niemann-Pick tipo C

Imagem: “Histopathological liver biopsy findings” by Degtyareva AV, Mikhailova SV, Zakharova EY, Tumanova EL, Puchkova AA. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

O tratamento depende da perturbação específica. Os princípios gerais do tratamento incluem:

  • Terapia de reposição enzimática:
    • Substituição da enzima deficiente ou ausente.
    • Para melhorar a função cardíaca e pulmonar
    • Não penetra a barreira hematoencefálica
  • Terapia de redução de substrato:
    • As substâncias reduzem a formação de substrato.
    • Para inibir as enzimas que catalisam a síntese do substrato, que inibe a enzima
  • Fármacos anti-inflamatórios: para reduzir citocinas inflamatórias, como a IL-1
  • Transplante de células estaminais hematopoiéticas:
    • Os enxertos são usados para produzir a enzima deficiente em órgãos.
    • A penetração não é boa na córnea, nas válvulas cardíacas e nos ossos.
  • Terapia génica:
    • As células estaminais do indivíduo são retiradas.
    • O gene correto é colocado nas células.
    • Após um regime de quimioterapia, as células são reintroduzidas no indivíduo.
  • Medicação para convulsões e perturbações do movimento
  • Beneficia de planos de aprendizagem individualizados devido a necessidades educacionais especiais. Terapia ocupacional e fisioterapia também serão necessárias.
  • A cirurgia cardíaca pode ser necessária para a substituição da válvula.
  • Pode ser necessário um shunt se houver desenvolvimento de hidrocefalia.
  • Patologia da fala: para evitar aspiração e melhorar a fala
  • Outros serviços suplementares, como serviços sociais e casas de repouso, podem ser necessários com base nas necessidades específicas do indivíduo.
Shunt numa perturbação de armazenamento lisossomal

Pode ser necessário um shunt para indivíduos com hidrocefalia por uma perturbação de armazenamento lisossomal.

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

Embora as perturbações de armazenamento lisossomal incluam um amplo espetro de doenças, várias outras patologias podem-se sobrepor às perturbações. Algumas patologias são subgrupos no grupo geral de perturbações de armazenamento lisossomal:

  • Doença de Alexander: leucodistrofia caracterizada pela destruição da bainha de mielina, depósitos de proteínas anormais e fibras de Rosenthal encontradas em astrócitos. A patologia geralmente apresenta-se no início da vida (antes dos 2 anos de idade). Os sinais e sintomas da doença incluem macrocefalia, convulsões e espasticidade.
  • Mucopolissacaridoses: um grupo de doenças hereditárias nas quais o corpo não consegue quebrar os mucopolissacarídeos. Devido à acumulação de açúcar nas células, podem surgir vários problemas de saúde.
  • Doença de Pelizaeus-Merzbacher: uma doença genética rara ligada ao X que afeta o SNC. A doença envolve anormalidades na matéria branca do cérebro e da medula espinhal devido a uma mutação na proteína proteolipídica 1, uma proteína da mielina. O sintoma mais notável é pouco ou nenhum movimento nos braços ou nas pernas. Os indivíduos têm dificuldade para respirar e movimentos oculares da esquerda para a direita.
  • Deficiência de saposina A: quase idêntica à doença de Krabbe, mas envolve um defeito na saposina A em vez da proteína galactosilceramidase. A deficiência de saposina A é uma patologia muito rara e pode causar encefalopatia.

Referências

  1. Sun, A. (2018). Lysosomal storage disease overview. Ann Transl Med. 6(24), 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30740407/
  2. Ferreira, C.R., Gahl, W.A. (2017). Lysosomal storage diseases. Transl Sci Rare Dis. 2(1–2), 1–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29152458/
  3. Rajkumar, V., Dumpa, V. (2020). Lysosomal Storage Disease. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 18, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563270/

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

User Reviews

¡Hola!

Esta página está disponible en Español.

🍪 Lecturio is using cookies to improve your user experience. By continuing use of our service you agree upon our Data Privacy Statement.

Details