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Descripción General de las Enfermedades de Almacenamiento Lisosómico

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico son un grupo de trastornos metabólicos causados por mutaciones genéticas en las enzimas responsables de la función lisosómica normal. La disfunción de los procesos enzimáticos provoca una acumulación de metabolitos no digeridos, lo que da como resultado muerte celular. Los principales grupos de enfermedades de almacenamiento lisosómico incluyen esfingolipidosis, oligosacaridosis y mucolipidosis. Los subgrupos dentro de las principales enfermedades tienen diferentes mecanismos subyacentes y manifestaciones clínicas.

Última actualización: 4 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico son condiciones metabólicas raras causadas por mutaciones genéticas de las enzimas lisosómicas, que conducen a un metabolismo disfuncional y a la acumulación de glicosaminoglicanos, glicoproteínas o glicolípidos.

Epidemiología

  • Incidencia: aproximadamente 1 por cada 5 000–10 000 nacidos vivos (incluye todos los tipos de enfermedades de almacenamiento lisosómico)
  • La incidencia de un solo trastorno de almacenamiento lisosómico es < 1 por 100 000 nacidos vivos
  • La mayoría es heredada con un patrón autosómico recesivo
  • Algunas son recesivas ligadas al cromosoma X:
    • Los hombres se ven afectados
    • Las mujeres no se ven afectadas, pero son portadoras del gen defectuoso

Etiología

Los trastornos se deben a una deficiencia de una hidrolasa lisosómica específica o de las enzimas necesarias para la función lisosómica:

  • Los lisosomas son abundantes en los macrófagos y otras células del sistema de fagocitos mononucleares
  • El papel de los lisosomas es descomponer nutrientes y sustratos de desechos celulares a través de cascadas enzimáticas específicas
  • Los sustratos no metabolizados por deficiencia enzimática se acumulan en varios órganos del cuerpo:
    • El hígado y el bazo aumentan su tamaño
    • La acumulación de ciertos glicolípidos o fosfolípidos en varios órganos (especialmente el cerebro) subyace a una forma de esfingolipidosis

Clasificación

Los trastornos son considerados grupos de desórdenes raros del metabolismo intracelular que son heredados individualmente. De los 40 trastornos clasificados, 15 representan la mayoría de los casos. La categorización es por la acumulación de metabolitos intermediarios:

  • Trastornos por almacenamiento de lípidos:
    • Esfingolipidosis
    • Gangliosidosis
    • Leucodistrofias
  • Mucopolisacaridosis
  • Trastornos de almacenamiento de glicoproteínas
  • Mucolipidosis
Errores congénitos del metabolismo con su déficit genético asociado

Errores congénitos del metabolismo con el déficit genético asociado

Imagen: “Inborn errors of metabolism” por Huckfinne. Licencia: Dominio Público
Tabla: Tipos de enfermedades de almacenamiento lisosómico
Grupo Subgrupo Descripción
Esfingolipidosis Gangliosidosis GM2
  • Acumulación de gangliósido GM2 debido a un defecto en el sistema de hexosaminidasa
  • La enfermedad de Tay-Sachs es la más común: mutación en el gen que codifica la subunidad α de la enzima hexosaminidasa A (HEXA)
Gangliosidosis GM1 Causada por una mutación en el gen GLB1 que codifica para la β-galactosidasa-1
Enfermedad de Gaucher
  • La más prevalente de las esfingolipidosis
  • El glucocerebrosido se acumula en las células del sistema de macrófagos mononucleares.
Enfermedad de Fabry
  • Trastorno recesivo ligado al cromosoma X del metabolismo de los glucoesfingolípidos
  • Deficiencia de hidrolasa lisosómica (α-galactosidasa A (anteriormente conocida como ceramida trihexosidasa))
Leucodistrofia metacromática Deficiencia en la actividad de arilsulfatasa A
Enfermedad de Krabbe
  • Enfermedad autosómica recesiva
  • Causada por una mutación en el gen GALC que codifica para la galactosilceramidasa
  • Deficiencia en la enzima lisosómica galactocerebrosidasa
Lipogranulomatosis diseminada (enfermedad de Farber)
  • Trastorno autosómico recesivo del metabolismo de los lípidos
  • Deficiencia de ceramidasa ácida que conduce a una acumulación de ceramida
Enfermedad de Niemann-Pick
  • Trastorno autosómico recesivo
  • La esfingomielina se acumula en muchos órganos debido a una deficiencia de esfingomielinasa.
Oligosacaridosis Sialidosis
  • Deficiencia de neuraminidasa (sialidasa)
  • Mutaciones en el gen NEU1
Galactosialidosis
  • Una enfermedad neurodegenerativa progresiva
  • Deficiencia de neuraminidasa (sialidasa) y β-galactosidasa
Fucosidosis
  • Trastorno autosómico recesivo
  • Deficiencia de la enzima lisosómica α-1-fucosidasa
Manosidosis 2 tipos:
  • α-manosidosis causada por una mutación en el gen MAN2B1 que codifica para α-manosidasa
  • β-manosidosis causada por una mutación en el gen MANBA que codifica para β-manosidasa
Mucolipidosis Enfermedad de células I
  • Mutación en el gen GNPTAB
  • Trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo
  • Causado por una deficiencia de uridina-difosfato-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa

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Fisiopatología

  • El papel de los lisosomas es descomponer los nutrientes y los sustratos de desecho celular a través de cascadas enzimáticas específicas
  • Los lisosomas dependen de varias enzimas para metabolizar lípidos, glicoproteínas y mucopolisacáridos
  • Un trastorno de almacenamiento lisosómico es el resultado de una deficiencia o mal funcionamiento de una enzima, a menudo causado por una mutación en el gen que codifica la enzima
  • Como resultado de la deficiencia o error enzimático, se produce una sobreacumulación de intermediarios metabólicos dentro del lisosoma, lo que lleva a la apoptosis celular
  • Un defecto en los siguientes tipos de proteínas puede causar una enfermedad de almacenamiento lisosómico:
    • Enzima lisosómica
    • Modificación post-traduccional
    • Proteínas de transporte de membrana
    • Proteínas de protección enzimática
    • Proteínas transmembrana
La enfermedad de gaucher conduce a la necrosis ósea

La enfermedad de Gaucher conduce a necrosis ósea:
El tejido conectivo está infiltrado con numerosas células de Gaucher (células reticuloendoteliales cargadas de lípidos y vacuoladas, con citoplasma granular agrandado y núcleos redondos desplazados).

Imagen:Microscopic findings from surgical biopsy” por Ahmadieh A, Farnad F, Sedghizadeh PP. Licencia: CC BY 4.0

Presentación Clínica

La presentación varía según la etiología del trastorno de almacenamiento lisosómico y puede ocurrir poco después del nacimiento o posteriormente en la adultez:

  • Los niños generalmente nacen sin anormalidades
  • El SNC suele verse afectado de forma temprana
  • Las muertes fetales recurrentes pueden ser un signo de una enfermedad de almacenamiento lisosómico no diagnosticada dentro de una familia
Tabla: Signos y síntomas de diferentes etiologías en trastornos de almacenamiento lisosómico
Grupo Subgrupo Signos y síntomas
Esfingolipidosis Gangliosidosis GM2
  • La enfermedad de Tay-Sachs generalmente resulta en la muerte a los 4 años de edad
  • Deterioro de las capacidades mentales y físicas.
Gangliosidosis GM1
  • Hepatoesplenomegalia
  • Edema
  • Erupciones cutáneas
Enfermedad de Gaucher
  • Retraso del crecimiento
  • Pubertad retrasada
  • Leucopenia
  • Destrucción de cuerpos vertebrales
  • Retraso en el desarrollo
  • Organomegalia
  • Estridor secundario a laringoespasmo
Enfermedad de Fabry
  • Crisis de dolor
  • Acroparestesia
Leucodistrofia metacromática
  • Irritabilidad
  • Incapacidad para caminar
  • Hiperextensión de rodilla
  • Desgaste muscular gradual
  • Debilidad
  • Hipotonía
  • Nistagmo
  • Atrofia óptica
Enfermedad de Krabbe
  • Irritabilidad
  • Convulsiones
  • Hipertonía
  • Atrofia óptica
  • Retraso en el desarrollo
Enfermedad de Niemann-Pick
  • Hipotonía
  • Estancamiento y regresión cognitivos
  • Pérdida de los reflejos tendinosos profundos
  • Disfagia
  • Aspiración
Oligosacaridosis Sialidosis
  • Inflamación en todo el cuerpo
  • Rasgos faciales toscos
  • Luxación de cadera
  • Ataxia
  • Convulsiones
Galactosialidosis
  • Hepatoesplenomegalia
  • Cardiomegalia
  • Nefropatía
  • Mancha rojo cereza en el ojo
Fucosidosis
  • Rasgos faciales toscos
  • Hepatoesplenomegalia
  • Discapacidad intelectual
  • Convulsiones
  • Deterioro del cerebro y la médula espinal
Mucolipidosis Enfermedad de células I
  • Retraso en el desarrollo
  • Hepatoesplenomegalia
  • Infecciones del tracto respiratorio

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la enfermedad específica de almacenamiento lisosómico, pero es importante comprender algunos principios generales:

  • El tamizaje prenatal mediante amniocentesis y biopsia de vellosidades coriónicas se está convirtiendo en una ruta de diagnóstico común
  • Estudios de laboratorio:
    • Demostración de la deficiencia enzimática específica en leucocitos de sangre periférica o en cultivo de fibroblastos
    • La elevación de glicosaminoglicanos (GAG) en orina es indicativa de una mucopolisacaridosis
    • La creatinina quinasa elevada es indicativa de la enfermedad de Pompe
    • Una prueba de gota de sangre seca se usa a menudo como un estudio de tamizaje
  • Imagenología cerebral: frecuentemente obtenida durante la evaluación de lactantes y niños
  • Radiografía esquelética: Las anormalidades esqueléticas en la gangliosidosis GM1 son similares a la mucopolisacaridosis e incluyen un «pico» anterior en las vértebras, agrandamiento de la silla turca y engrosamiento de la bóveda craneal
  • Radiografía de tórax: Los individuos con deficiencia de esfingomielinasa (enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo B) muestran finos infiltrados reticulonodulares
  • Radiografía abdominal: calcificación de la glándula suprarrenal en la enfermedad de Wolman
  • Pruebas genéticas:
    • Diagnóstico: puede permitir la identificación del portador y el diagnóstico prenatal
    • Se pueden hacer correlaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad de Gaucher
    • El cultivo de fibroblastos de piel es la prueba estándar de oro
    • Las personas en las que se sospecha clínicamente de enfermedad con actividad enzimática normal, pueden someterse a pruebas de activadores enzimáticos
Célula de neimann-pick de una muestra de hígado que muestra células de kupffer hinchadas con citoplasma espumoso

Una célula de Niemann-Pick de una muestra de hígado que muestra células de Kupffer inflamadas con citoplasma espumoso, que es típico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Imagen:Histopathological liver biopsy findings” por Degtyareva AV, Mikhailova SV, Zakharova EY, Tumanova EL, Puchkova AA. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

El tratamiento depende del trastorno específico. Los principios generales del tratamiento incluyen:

  • Terapia de reemplazo enzimático:
    • Reemplaza la enzima deficiente o ausente
    • Para mejorar la función cardíaca y pulmonar
    • No penetra la barrera hematoencefálica
  • Terapia de reducción de sustrato:
    • Las sustancias reducen la formación de sustrato
    • Para inhibir las enzimas que catalizan la síntesis del sustrato, que inhibe la enzima
  • Medicamentos antiinflamatorios: para reducir las citoquinas inflamatorias como la IL-1
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas:
    • Los injertos se utilizan para producir la enzima deficiente en los órganos
    • La penetración no es buena en la córnea, las válvulas cardíacas y los huesos
  • Terapia génica:
    • Se toman las células madre del individuo
    • El gen correcto es insertado en las células
    • Después de un régimen de quimioterapia, las células se vuelven a introducir en el individuo
  • Medicamentos para convulsiones y trastornos del movimiento
  • Se beneficia de planes de aprendizaje individualizados por necesidades educativas especiales. También se requiere terapia ocupacional y fisioterapia
  • Es posible que se requiera cirugía cardíaca para reemplazo valvular
  • Puede ser necesaria una derivación si se desarrolla hidrocefalia
  • Patología del habla: para evitar la aspiración y mejorar el habla
  • Es posible que se requieran otros servicios auxiliares, como servicios sociales y cuidados paliativos, según las necesidades específicas de la persona
Shunt en el trastorno de almacenamiento lisosomal

Es posible que se requiera una derivación para personas con hidrocefalia debida a un trastorno de almacenamiento lisosómico

.

Imagen por Lecturio.

Relevancia Clínica

Mientras que los trastornos de almacenamiento lisosómico abarcan un amplio espectro de enfermedades, varias otras condiciones pueden superponerse a los trastornos. Algunas condiciones son subgrupos dentro del espectro de los trastornos de almacenamiento lisosómico:

  • Enfermedad de Alexander: leucodistrofia caracterizada por la destrucción de la vaina de mielina, depósitos anormales de proteínas y fibras de Rosenthal que se encuentran en los astrocitos. La condición a menudo se presenta temprano en la vida (antes de los 2 años de edad). Los signos y síntomas de la enfermedad incluyen macrocefalia, convulsiones y espasticidad.
  • Mucopolisacaridosis: un grupo de afecciones hereditarias en las que el cuerpo no puede descomponer los mucopolisacáridos. Debido a la acumulación de azúcar dentro de las células, pueden surgir una variedad de problemas de salud.
  • Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher: un raro trastorno genético ligado al cromosoma X que afecta al SNC. La enfermedad involucra anormalidades de la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal debido a una mutación en la proteína proteolipídica 1, una proteína de mielina. El síntoma más notable es poco o ningún movimiento en los brazos o piernas. Los individuos experimentan dificultad para respirar y tienen movimiento ocular de izquierda a derecha.
  • Deficiencia de saposina A: casi idéntica a la enfermedad de Krabbe, pero implica un defecto en la saposina A en lugar de la proteína galactosilceramidasa. La deficiencia de saposina A es una condición muy rara y puede causar encefalopatía.

Referencias

  1. Sun, A. (2018). Lysosomal storage disease overview. Ann Transl Med. 6(24), 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30740407/
  2. Ferreira, C.R., Gahl, W.A. (2017). Lysosomal storage diseases. Transl Sci Rare Dis. 2(1–2), 1–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29152458/
  3. Rajkumar, V., Dumpa, V. (2020). Lysosomal Storage Disease. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 18, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563270/

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