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Vírus Epstein-Barr

O vírus Epstein-Barr (EBV, pela sigla em inglês) é um vírus de DNA linear de cadeia dupla pertencente à família Herpesviridae. Este vírus altamente prevalente é transmitido principalmente através do contacto com secreções orofaríngeas de um indivíduo infetado. O vírus pode infetar células epiteliais e linfócitos B, onde pode sofrer replicação lítica ou latência. A infeção inicial pode apresentar-se como mononucleose infeciosa e a reativação (maioritariamente nos pacientes VIH positivos) pode causar leucoplasia pilosa oral. Uma das características importantes das infeções por EBV é a capacidade de transformar células B, proporcionando imortalização e proliferação do vírus. Assim, o EBV está associado a distúrbios linfoproliferativos e neoplasias malignas, como linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfohistiocitose hemofagocítica, doença linfoproliferativa pós-transplante, alguns carcinomas gástricos e carcinoma nasofaríngeo.

Última atualização: 17 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Fluxograma de classificação de vírus de dna

Identificação de vírus de DNA:
Os vírus podem ser classificados de várias formas. Contudo, a maioria dos vírus possui um genoma formado por DNA ou RNA. Os vírus com genoma de DNA podem ainda ser caracterizados como de cadeia simples ou dupla. Os vírus com envelope são revestidos por uma camada fina de membrana celular, que geralmente é retirada da célula hospedeira. Os vírus sem envelope são apelidados de vírus “nus”. Alguns vírus com envelope traduzem DNA em RNA antes de serem incorporados no genoma da célula hospedeira.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Características Gerais e Epidemiologia

Principais características do vírus Epstein-Barr (EBV, pela sigla em inglês)

  • Também conhecido como herpesvírus humano 4
  • Taxonomia:
    • Família: Herpesviridae
    • Subfamília: Gammaherpesvirinae
    • Género: Lymphocryptovirus
  • Vírus de DNA
    • Linear
    • Cadeia dupla
    • > 85 genes
  • Estrutura:
    • Núcleo (contém DNA)
    • Nucleocápside de proteína icosaédrica
    • Tegumento (contém proteínas e enzimas virais)
    • Envelope lipídico com glicoproteínas “spike”

Doenças associadas

  • Mononucleose infeciosa aguda
  • Leucoplasia pilosa oral
  • Doenças linfoproliferativas e neoplasias malignas:
    • Linfoma de Burkitt
    • Linfoma de Hodgkin
    • Linfohistiocitose hemofagocítica
    • Doença linfoproliferativa pós-transplante
    • Carcinoma nasofaríngeo
    • Carcinoma gástrico associado ao EBV
  • Outras patologias inflamatórias:
    • Miocardite
    • Pancreatite
    • Hepatite
    • Meningoencefalite

Epidemiologia

  • Os anticorpos são encontrados em todos os grupos populacionais em todo o mundo.
  • > 90% dos adultos são seropositivos para anticorpos EBV.

Patogénese

Reservatório

Os humanos são o único reservatório.

Transmissão

  • Contacto com secreções corporais de um indivíduo infetado
    • Saliva (“doença do beijo”)
    • Sangue
    • Sémen
  • Transfusão de sangue
  • Transplante de órgãos

Ciclo de replicação viral

Entrada na célula:

  • O EBV liga-se a recetores na superfície celular (particularmente CD21 em células B)
  • Fusão com a membrana celular → nucleocápside libertada no citoplasma
  • Transportado para o núcleo da célula → pode entrar em replicação lítica ou latência

Latência:

  • Após a entrada no núcleo → o DNA torna-se circular
  • Apenas uma parte dos genes é expressa → não é produzido nenhum virião
  • Pode reativar → replicação lítica (o precipitante não é conhecido)

Replicação lítica:

  • Após a latência ou entrada no núcleo → o DNA torna-se linear
  • Replicação com DNA polimerase viral → montagem → saída da membrana nuclear
  • Envelope externo obtido da membrana celular

Fisiopatologia

Tipos de células infetadas:

  • Linfócitos B
  • Células epiteliais

Infeção primária:

  • O EBV infeta células epiteliais na orofaringe → replicação
  • Libertado na saliva
  • Células B infetadas em tecido rico em linfoides → permite a disseminação
  • Sistema imune:
    • Produz anticorpos heterófilos IgM
    • Ativação de células T → destruição de células líticas infetadas
  • A latência ajuda o vírus a “escapar” do sistema imune → persistência indefinida

Doenças linfoproliferativas:

  • Mecanismo latente de expressão génica → produção de proteínas virais
  • Transformação de células B em células linfoblastoides → proliferação
  • Nos estados com ↓ células T citotóxicas → ↑ células B infetadas
  • Pode levar a malignidade
  • Nota: pode ocorrer um processo semelhante em células epiteliais → neoplasias epiteliais

Doenças Causadas pelo EBV

Mononucleose infeciosa aguda

Apresentação Clínica:

  • Febre
  • Amigdalite (amígdalas edemaciadas e eritematosas que podem estar cobertas por placas de exsudado)
  • Linfadenopatia cervical (frequentemente das cadeias cervical posterior e auricular posterior)
  • Cefaleias
  • Mal-estar geral e fadiga
  • Petéquias na junção entre o palato duro e o palato mole
  • Hepatoesplenomegalia
  • Erupção cutânea maculopapular (semelhante ao sarampo, presente em aproximadamente 5% dos casos)

Diagnóstico:

  • Clínico
  • Confirmado com:
    • Teste de anticorpos heterófilos
    • Serologia

Tratamento:

  • Suporte
  • Não está disponível terapêutica antiviral

Leucoplasia pilosa oral

A leucoplasia pilosa oral é causada pela reativação do EBV latente e ocorre principalmente em pacientes VIH positivos.

Apresentação clínica:

  • Lesões não pré-malignas
  • Manchas brancas na língua
  • Aparência “peluda” (devido à hiperqueratose e hiperplasia epitelial)
  • Não desaparece com raspagem

Diagnóstico:

  • Clínico
  • Confirmado com histologia e identificação do EBV dentro das células epiteliais

Tratamento:

  • O tratamento não está indicado.
  • Terapêutica antirretroviral nos VIH positivos

Doenças linfoproliferativas e neoplasias associadas ao EBV

Tabela: Patologias associadas ao EBV
Doença Características Apresentação clínica Tratamento
Linfoma de Burkitt
  • Condição definidora de SIDA
  • t(8;14)
  • Superexpressão do oncogene c-myc
  • Sintomas constitucionais
  • Massa extranodal de crescimento rápido
  • Quimioterapia
  • Imunoterapia
  • Radiação
Linfoma de Hodgkin Células de Reed-Sternberg
  • Linfadenopatia assintomática
  • Sintomas constitucionais
  • Quimioterapia
  • Radiação
  • Transplante autólogo de células-tronco
Linfohistiocitose hemofagocítica
  • Ativação sustentada e aberrante de células T CD8+ citotóxicas
  • ↑ Libertação de citocinas
  • Febre
  • Linfadenopatia
  • Hepatoesplenomegalia
  • Citopenias
  • Falência multiorgânica
  • Quimioterapia
  • Transplante de células-tronco hematopoéticas
Doença linfoproliferativa pós-transplante
  • Pode progredir para linfoma de células B
  • Sintomas constitucionais
  • Linfadenopatia
  • Massa extranodal
  • Disfunção de órgão
↓ Terapêutica imunossupressora
Carcinoma nasofaríngeo
  • Neoplasia epitelial
  • Linfadenopatia
  • Hemorragia nasal ou oral
  • Respiração nasal obstruída
  • Otites recorrentes
  • Radiação
  • Quimioterapia
Carcinoma gástrico associado ao EBV
  • Neoplasia epitelial
  • Melhor prognóstico do que o cancro EBV-negativo
  • Assintomática
  • Sensação de enfartamento pós-prandial
  • Anorexia
  • Náuseas
  • Perda de peso
  • Resseção cirúrgica
  • Quimioterapia

Comparação de Herpesvírus

Existem 115 diferentes espécies conhecidas de herpesvírus que são agrupadas em 3 famílias:

  • Alfa (infecta células epiteliais e produz infecções latentes em neurônios pós-mitóticos)
  • Beta (infectar e produzir infecções latentes em vários tipos de células)
  • Gama (produz infecções latentes principalmente em células linfóides)
Tabela: Comparação dos 9 herpesvírus considerados endêmicos em humanos
HHV Nome comum Células de destino primárias Site de latência Apresentação clínica*
1
(grupo alfa)
HSV-1 Células mucoepiteliais Gânglios da raiz dorsal
  • Gengivoestomatite
  • Queratite
  • branqueamento herpético
  • Encefalite
  • Hepatite
  • Esofagite
  • Pneumonia
2
(grupo alfa)
HSV-2
  • Herpes genital
  • Meningite
  • Proctite
3
(grupo alfa)
VZV
  • Varicela
  • Herpes Zoster (Zona)
4
(grupo gama)
EBV
  • Células epiteliais
  • Células B
Células B de memória
  • Mononucleose infecciosa
  • Linfoma de Hodgkin
  • Linfoma de Burkitt
  • Leucoplasia pilosa oral
  • Câncer gástrico associado ao EBV
5
(grupo beta)
CMV
  • Monócitos
  • Linfócitos
  • Células epiteliais
Células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea
  • Mononucleose de CMV
  • Retinite por CMV
  • colite por CMV
  • Encefalite por CMV
6A, 6B
(grupo beta)
HHV-6 células T Monócitos Roséola
7
(grupo beta)
HHV-7 células T
8
(grupo gama)
KSHV
  • Linfócitos
  • Células epiteliais
células B Sarcoma de Kaposi
* Negrito na coluna “apresentação clínica”: doenças definidoras de AIDS
CMV: citomegalovírus
EBV: vírus Epstein-Barr
HHV: herpesvírus humano
HSV: vírus do herpes simples
KSHV: herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi
VZV: vírus da varicela zoster

Referências

  1. Sullivan, J.L. (2019). Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection. UpToDate. Retrieved May 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-treatment-of-epstein-barr-virus-infection
  2. Smith, M.C., et al. (2014). The ambiguous boundary between EBV-related hemophagocytic lymphohistiocytosis and systemic EBV-driven T cell lymphoproliferative disorder. International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 7(9), 5738-5749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337215/
  3. Lee, J.H., et al. (2009). Clinicopathological and molecular characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: A meta-analysis. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 24(3), 354-365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19335785/
  4. Lauwers, G. (2020). Gastric cancer pathology and molecular pathogenesis. UpToDate. Retrieved May 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gastric-cancer-pathology-and-molecular-pathogenesis
  5. Sullivan, J.L. (2021). Virology of Epstein-Barr virus. UpToDate. Retrieved May 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/virology-of-epstein-barr-virus
  6. Shetty, K., Benge, E., Josef, V.E., and Vaghefi, R. (2021). Epstein-Barr virus (EBV) infectious mononucleosis (mono). Medscape. Retrieved May 21, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/222040-overview
  7. Hoover, K., and Higginbotham, K. (2020). Epstein Barr virus. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559285/
  8. Fugl, A., and Andersen, C.K. (2019). Epstein-Barr virus and its association with disease – a review of relevance to general practice. BMC Family Practice 20(62). https://doi.org/10.1186/s12875-019-0954-3
  9. Ayee, R., Oforiwaa Ofori, M.E., Wright, E., and Quaye, O. (2020). Epstein Barr virus associated lymphomas and epithelial cancers in humans. Journal of Cancer 11(7), 1737-1759. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7052849/

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