Tumor de Wilms

Descrição Geral

Epidemiologia

• Doença maligna renal mais comum em crianças
• Representa 6%–7% de todas as doenças malignas infantis
• 500 novos casos por ano nos Estados Unidos
• Incidência de cerca de 7 casos / milhão de crianças <15 anos nos Estados Unidos:
  • ⅔ dos casos diagnosticados antes dos 5 anos.
  • 95% dos casos diagnosticados antes dos 10 anos.
• Idade mediana no diagnóstico para:
  • Doença unilateral:
    • Meninos: 37 meses
    • Meninas: 43 meses
  • Doença bilateral:
    • Meninos: 24 meses
    • Meninas: 31 meses
• Anomalia congénita associada é diagnosticada mais cedo.
• Os afro-americanos têm um risco maior de desenvolver doença.
• Os asiáticos têm um risco significativamente menor de desenvolver doença

Etiologia

• Geralmente ocorre esporadicamente
• Aproximadamente 10% têm uma síndrome de malformação múltipla:
  • Síndrome WAGR: deleção cromossómica do gene WT1 em 11p13
    • (W)Tumor de Wilms
    • Aniridia
    • Anomalias Geniturinárias
    • Défice cognitivo (R– “mental retardation”)
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS): mutações de microduplicação no gene WT2 em 11p15
    • Tumor de Wilms (em 5 %–10% )
    • Macrossomia
    • Macroglossia
    • Hemihipertrofia
    • Onfalocelo
    • Olhos proeminentes
    • Pregas nas orelhas
    • Rins aumentados
    • Hiperplasia pancreática
    • Hipoglicemia neonatal
  • Síndrome de Denys-Drash: mutação da linha germinativa no 8º ou 9º exão no gene WT1
    • Tumor de Wilms
    • Pseudo-hermafroditismo masculino: pode ter testículos não descidos (criptorquidia) devido à disgenesia gonadal
    • Esclerose mesangial difusa nos rins: proteinúria na infância, que progride para síndrome nefrótica e insuficiência renal

Fisiopatologia

• Associado a desenvolvimento renal aberrante:
  • Desenvolvimento glomerular ou tubular anormal na proliferação de blastema metanéfrico
  • Acredita-se que surja de restos nefrogénicos ou nefroblastomatose (focos de células imaturas ou embrionárias persistentes):
    • Presente em 1% dos rins no recém-nascido e regride na infância
    • Presente em 35% dos tumores de Wilms unilaterais e quase 100% dos bilaterais
• Génese tumoral:
  • Pensa-se que tenha origem em alterações genéticas que desencadeiam estes restos nefrogénicos
  • Associado à mutação de perda de função de uma série de genes supressores tumorais e de transcrição:
    • WT1
    • WT2
    • p53
    • FWT1
    • FWT2
• Alguns tumores não apresentam nenhuma das mutações genéticas acima, sugerindo que outros genes desconhecidos podem estar envolvidos no tumor de Wilms.

Apresentação Clínica

Manifestações

• A maioria apresenta apenas uma massa lisa, firme e indolor que não cruza a linha média.
• Outros sintomas menos comuns:
  • Dor abdominal
  • Hematúria
  • Febre
  • Hipertensão arterial
• Subconjunto de doentes que apresenta hemorragia subcapsular:
  • Aumento rápido do perímetro abdominal
  • Anemia
  • Hipertensão arterial
  • Febre

Exame objetivo

• Exame abdominal geral com o doente em posição supina:
  • Inspecionar visualmente o abdómen e flancos.
  • Avaliar a presença de massa palpável.
  • É necessário um exame cuidadoso se houver suspeita de tumor de Wilms (palpação vigorosa aumenta o risco de rotura e derrame do tumor).
• Exame geniturinário geral para avaliação de caraterísticas sindrómicas
• Exame oftalmológico para avaliar aniridia
• Avaliar a hemi-hipertrofia dos membros.

Diagnóstico

Rastreio

Ecografia abdominal seriada para aqueles em risco de tumor de Wilms:

• Crianças com BWS ou hemi-hiperplasia isolada: a cada 3 meses até 7 anos
• Crianças com síndromes associadas a WAGR e WT1: a cada 3 meses até 5 anos
• Irmãos de doentes com tumor de Wilms familiar: a cada 3 meses até os 8 anos
• Filhos de sobreviventes de tumor de Wilms bilateral: a cada 3 meses até os 8 anos

Diagnóstico por imagiologia e análises laboratoriais

• Ecografia abdominal (renal): deteta hidronefrose e uma massa renal multiquística
• TC com contraste ou ressonância magnética do abdómen: para avaliar melhor a natureza ou extensão da doença
• TC de tórax:
  • Para determinar se há metástases pulmonares
  • Biópsia se houver um nódulo suspeito
• O diagnóstico definitivo é por biópsia:
  • O tumor é um padrão misto de 3 tipos de células:
    • Células do blastema
    • Células estromais
    • Células epiteliais
  • As proporções variam, o que conduz a várias apresentações.
  • Tumor anaplásico de Wilms:
    • Núcleos grandes e distorcidos + observação de corpos mitóticos polipóides multipolares
    • Mais comum em idade avançada
    • Indicativo de um desfecho desfavorável
• Análises laboratoriais:
  • Análise de urina:
    • Hematúria
    • Proteinúria na síndrome de Denys – Drash
  • Avaliação da creatinina basal
  • Hemograma completo para hemoglobina basal (pode ter policitemia)
  • Testes da função hepática anormais se houver metástase hepática

Estadiamento

Do National Wilms Tumor Study (NWTS) / Children’s Oncology Group (COG):

• Estadio I:
  • Tumor confinado ao rim e completamente removido
  • A cápsula renal está intacta.
  • Nenhuma biópsia foi realizada e não existe derrame do tumor
  • Sem envolvimento de vasos renais
  • Sem margens cirúrgicas positivas
  • Todos os gânglios linfáticos da amostra são negativos
• Estadio II:
  • O tumor cresceu além do rim, mas foi completamente removido.
  • Pode ter extensão regional do tumor (penetração da cápsula renal ou invasão do seio renal).
  • Os vasos sanguíneos fora do parênquima renal podem conter tumor.
  • Todos os gânglios linfáticos da amostra são negativos.
• Estadio III:
  • Permanece tumor residual (excisão cirúrgica incompleta)
  • Tumor que penetra pelo peritoneu
  • Derrame ou biópsia do tumor positivo
  • Gânglios linfáticos regionais positivos (não em gânglios à distância)
• Estadio IV:
  • Metástase hematogénica
  • Metástases dos gânglios linfáticos fora da região abdominopélvica
  • Tumor circunscrito à glândula adrenal
• Estadio V: envolvimento renal bilateral

Gestão do Doente

Tratamento

Recomendações baseadas nos ensaios NWTS / COG:

• Depende do estadio e histologia
• Estadios I e II:
  • Resseção cirúrgica primária
  • 19 semanas de vincristina e dactinomicina após a cirurgia
  • Se o doente tiver marcadores moleculares de alto risco (perda de heterozigotia nos cromossomas 1p e 16q):
    • Adicionar a doxorrubicina.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 25 semanas.
  • Se o doente tem anaplasia de estadio I ou anaplasia focal de estadio II:
    • Adicionar a doxorrubicina.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 25 semanas.
    • Adicionar radioterapia.
  • Se o doente tiver estadio II + anaplasia difusa:
    • Adicionar carboplatina, ciclofosfamida e etoposido.
    • Remover a dactinomicina.
    • Adicionar radioterapia.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 30 semanas.
• Estadio III:
  • Resseção cirúrgica primária com amostra de gânglios linfáticos
  • 25 semanas de vincristina, dactinomicina e doxorrubicina após a cirurgia
  • Radioterapia
  • Se o doente tiver marcadores moleculares de alto risco:
    • Adicionar ciclofosfamida e etoposido.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 31 semanas.
  • Se o doente tiver anaplasia difusa:
    • Adicionar carboplatina, ciclofosfamida e etoposido.
    • Remover a dactinomicina.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 30 semanas.
• Estadio IV:
  • Resseção cirúrgica primária com amostra de gânglios linfáticos
  • 25 semanas de vincristina, dactinomicina e doxorrubicina após a cirurgia
  • Radioterapia
  • Se o doente tiver marcadores moleculares de alto risco e / ou nódulo pulmonar com resposta incompleta em 6 semanas:
    • Adicionar ciclofosfamida e etoposido.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 31 semanas.
  • Se o doente tiver anaplasia focal:
    • Adicionar carboplatina, ciclofosfamida e etoposido.
    • Remover a dactinomicina.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 30 semanas.
  • Se o doente tiver anaplasia difusa:
    • Adicionar carboplatina, ciclofosfamida e irinotecano.
    • Remover a dactinomicina.
    • Extensão do regime de quimioterapia para 36 semanas.
• Estadio V (bilateral):
  • Vincristina, actinomicina e doxorrubicina pré-operatórias por 6 semanas
  • Cirurgia
  • Quimioterapia e radioterapia pós-operatórias (decisão baseada na histopatologia do tumor e envolvimento dos gânglios linfáticos)

Prognóstico

• Taxa de sobrevivência aos 5 anos > 90%
• Depende do estadio do tumor ao diagnóstico
• Doentes com anaplasia difusa têm o pior prognóstico.
• A idade influencia o prognóstico:
  • Idade avançada ao diagnóstico está associada a um pior prognóstico.
  • Adultos: maior taxa de toxicidade associada ao tratamento
  • <2 anos: menor taxa de recaídas
• Causa da morte:
  • Relacionado com o tumor: 86%
  • Efeitos tardios da terapia: 9%
  • Não relacionado com a doença ou efeitos adversos da terapia: 5%
  • Desconhecido: 1%

Diagnóstico Diferencial

• Sarcoma de células claras do rim: a segunda doença maligna pediátrica mais comum do rim: esta condição apresenta taxas de recidiva e mortalidade mais altas do que o tumor de Wilms. O osso é um local comum de metastização. A patologia mostra “cordões” e “ninhos” de células tumorais pálidas com matriz extracelular significativa, separada por uma rede de arcadas vasculares. O diagnóstico é feito por ecografia ou TC, e o tratamento consiste em cirurgia e quimioterapia.
• Tumor rabdóide do rim: tumor renal altamente maligno que frequentemente atinge crianças < 2 anos. Ao diagnóstico, o tumor geralmente apresenta-se num estado avançado, com metástases nos pulmões, gânglios linfáticos, abdómen, cérebro, fígado e ossos. A taxa de mortalidade é alta (> 80%) até um ano após o diagnóstico. Imagiologia abdominal: ecografia versus TC com biópsia são utilizadas para o diagnóstico, e o tratamento é com quimioterapia.
• Nefroma mesoblástico congénito: massa renal benigna diagnosticada durante o primeiro ano de vida ou via ecografia pré-natal: Nefroma mesoblástico congénito associado a hipertensão e elevação da renina e cálcio. A massa é geralmente infiltrativa e requer excisão cirúrgica.
• Carcinoma de células renais (CCR): Raro na infância, geralmente com apresentação já avançada em crianças em comparação com adultos. Os sobreviventes do neuroblastoma que receberam radioterapia dirigida por via renal e quimioterapia à base de platina podem apresentar risco aumentado de CCR. O diagnóstico é feito com imagiologia abdominal e o tratamento passa pela excisão cirúrgica.
• Carcinoma medular renal: altamente invasivo, doença maligna renal rara: A doença é observada essencialmente em doentes com hemoglobinopatia falciforme, particularmente com traço falciforme. O tumor é agressivo e observa-se metastização precoce. O tratamento é feito com excisão cirúrgica e quimioterapia.