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Triptanos e Alcaloides da Cravagem

Triptanos e Alcaloides da Cravagem

Os triptanos e os alcaloides da cravagem são agentes utilizados principalmente para o tratamento de enxaquecas agudas. O efeito terapêutico é induzido pela ligação aos recetores de serotonina, o que causa redução da libertação de neuropeptídeos vasoativos, da condução da dor e da vasoconstrição intracraniana. Os triptanos são a terapia preferencial, seguidos pelos alcaloides da cravagem, mas ambos os agentes têm uma boa eficácia. Devido ao efeito vasoconstritor, os medicamentos não devem ser tomados simultaneamente ou prescritos a pacientes com doenças cardiovasculares.

Última atualização: Oct 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Fisiopatologia da enxaqueca

  • A fisiopatologia das enxaquecas não é completamente percebida.
  • Envolve:
    • O sistema trigeminovascular:
      • Os neurónios originam do gânglio trigeminal
      • Vasos inervados, da pial e da dura-máter
    • Libertação de neuropeptídeos vasoativos
    • Vasodilatação
    • Extravasão de proteínas plasmáticas
  • A serotonina desempenha um papel através de recetores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) 1B e 1D em:
    • Neurónios trigeminais
    • Vasos cerebrais e meníngeos

O papel dos triptanos e dos alcaloides da cravagem

  • Ambas as classes de fármacos:
    • Têm ação em recetores 5-HT 1B e 1D
    • Têm mecanismos de ação semelhantes
    • São eficazes como terapias específicas para enxaquecas
  • Uso em enxaquecas:
    • Sem resposta a analgésicos
    • Para ataques moderados a severos
  • Os triptanos são preferidos aos alcaloides de cravagem porque:
    • Têm especificidade aos recetores 5-HT 1B e 1D (os alcaloides da cravagem interagem com múltiplos recetores)
    • São melhor tolerados:
      • Efeitos secundários mais suaves
      • Apresentam uma menor incidência de vasoespasmo coronário e o vasoespasmo é menos prolongado.
  • Desvantagens dos triptanos:
    • Caros
    • Potencial para Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos

Vídeos recomendados

2:23
Migraine: Management

Triptanos

Química

Os triptanos e a serotonina têm um núcleo molecular semelhante (triptamina).

Estrutura química da triptamina

Estrutura química da triptamina:
o núclero molecular para a serotonina e para os triptanos

Imagem: “Tryptamine” by Harbin. Licença: Public Domain
Chemical structure of sumatriptan

Estrutura química do sumatriptano:
Partilha uma estrutura em anel semelhante com a serotonina. Outros membros da classe dos triptanos têm variações nas 2 cadeias laterais.

Imagem: “Sumatriptan” by Yikrazuul. Licença: Public Domain
Chemical structure of serotonin

Estrutura química da serotonina:
Observe a estrutura em anel semelhante ao sumatriptano.

Imagem: “Serotonin” by Harbin. Licença: Public Domain

Farmacodinâmica

  • Mecanismo de ação: Os triptanos são agonistas dos recetores de 5-HT 1B e 1D.
  • Efeitos fisiológicos:
    • Não são completamente compreendidos
    • Efeitos neuronais:
      • Inibição da libertação de neuropéptdos vasoativos
      • Inibição da condução de dor
    • Efeito no músculo liso vascular: promove a vasoconstrição das artérias intracranianas

Farmacocinética

Existe variabilidade farmacocinética entre os triptanos.

Absorção:

  • Rápida absorção gastrointestinal
  • O tempo para atingir o pico de concentração plasmática depende da via de administração:
    • Subcutânea: 12 minutos
    • Intranasal: 15 minutos
    • Oral: 1–2 horas

Distribuição:

  • Meia-vida: 2–6 horas para a maioria dos triptanos
  • Sumatriptano não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
  • O zolmitriptano e o frovatriptano penetrama barreira hematoencefálica mais facilmente.

Metabolismo:

  • Sistema citocromo P450 (CYP)
  • Sistema de monoamina oxidase (MAO)

Excreção:

  • Renal (primário)
  • Fezes
Tabela: Comparação da farmacocinética dos triptanos
Fármaco Início da ação e formulação Meia-vida da eliminação Metabolismo e excreção
Sumatriptano
  • Oral: 30–60 minutos
  • Nasal: 15–30 minutos
  • Subcutâneo: 10 minutos
 2 horas
  • Metabolismo: Sistema MAO
  • Excreção: Renal
Zolmitriptano
  • Oral: 30–60 minutos
  • Nasal: 10–15 minutos
 2–3 horas
  • Metabolismo: Sistema CYP, sistema MAO
  • Excreção: Renal, fezes
Naratriptano Oral: 1–2 horas 6 horas
  • Metabolismo: Sistema CYP
  • Excreção: Renal
Rizatriptano Oral: 30–60 minutos 2–3 horas
  • Metabolismo: Sistema MAO
  • Excreção: Renal, fezes
Almotriptano Oral: 30–60 minutos 3–4 horas
  • Metabolismo: Sistema MAO, sistema CYP
  • Excreção: Renal, fezes
Eletriptano Oral: 30–60 minutos 3–4 horas
  • Metabolismo: Sistema CYP
  • Excreção: Renal
Frovatriptano Oral: 2 horas Aproximadamente 25 horas
  • Metabolismo: Sistema CYP, sistema MAO
  • Excreção: Fezes, renal
CYP: citocromo P450
MAO: monoamina oxidase

Indicações

  • Enxaqueca com ou sem aura (1.ª linha):
    • Sumatriptano é o agente usado mais frequentemente:
      • Mais barato
      • Pode ser usado por via subcutânea (um benefício em pacientes com náuseas)
    • Capacidade de diminuir as náuseas e vómitos associados
    • Não para profilaxia
  • Cefaleias em salvas

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:

  • Náuseas
  • Tonturas
  • “Sensações triptanas”:
    • Parestesia
    • Rubor
    • Formigueiro
    • Dor no pescoço
    • Sensação de aperto torácico
  • Efeitos cardiovasculares:
    • Vasoconstrição coronária
    • Raros: arritmias atriais e ventriculares, enfarte do miocárdio, AVC.
  • Síndrome da serotonina
  • “Cefaleia por uso excessivo de triptano” (Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos)

Interações farmacológicas:

  • Alcaloides da cravagem: vasoconstrição intensificada
  • Inibidores da MAO: ↑ efeitos da serotonina, síndrome da serotonina
  • Inibidores do CYP3A4 (com eletriptano):
    • Azóis
    • Macrólidos
    • Inibidores da protease

Contraindicações:

  • Historial de doença arterial coronária, enfarte do miocárdio ou AVC
  • Enxaquecas hemiplégicas
  • Hipertensão não tratada ou descontrolada
  • Doença vascular cerebral isquémica ou vaso-oclusiva
  • Isquemia intestinal
  • Doença vascular periférica
  • Insuficiência hepática ou renal grave (naratriptano e eletriptano)

Vídeos recomendados

4:52
Tension-type Headache and Acute Migraine Headache: Management

Alcaloides da Cravagem

Química

  • Os alcaloides da cravagem são derivados do ácido lisérgico (do triptofano) e contêm uma estrutura tetracíclica “ergolina”.
  • 2 famílias:
    • Alcaloides amina
    • Alcaloides peptídicos: ergotamina, dihidroergotamina (DHE), bromocriptina
Tetracyclic ergoline nucleus

Um núcleo tetracíclico ergolina (comum nos alcaloides da cravagem)

Imagem: “Ergoline Structural Formulae V.1” by Jü. Licença: CC0 1.0
Chemical structure of ergotamine

Estrutura química da ergotamina

Imagem: “Ergotamine-skeletal” by Benrr101. Licença: Public Domain

Farmacodinâmica

  • Mecanismo de ação:
    • Ergotamina e DHE:
      • Agonistas dos 5-HT 1B e 1D, e de outros recetores de serotonina
      • Agonistas dos recetores alfa-adrenérgicos
    • Bromocriptina: agonista de recetores dopaminérgicos
  • Efeitos fisiológicos:
    • Efeitos neuronais:
      • Inibição da libertação de neuropéptdos vasoativos
      • Inibição da condução de dor
    • No músculo liso vascular: vasoconstrição
    • Músculo liso uterino:
      • Estimula a contração
      • O efeito aumenta drasticamente durante a gravidez
    • Supressão da secreção de prolactina (bromocriptina)

Farmacocinética

Absorção:

  • Absorção variável no trato gastrointestinal
  • Melhor absorção com a coadministração de cafeína

Metabolismo:

  • Hepático
  • 1.ª passagem
  • CYP3A4

Excreção:

  • Fezes (primárias)
  • Renal (menor)

Indicações

  • Ergotamina e DHE: enxaqueca
  • Bromocriptina:
    • Hiperprolactinemia
    • Parkinsonismo
    • Síndrome maligna dos neurolépticos (não indicado)

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:

  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Vasoespasmo prolongado, que resulta em
    • Gangrena
    • Enfarte intestinal
  • Esclerose valvular (com uso prolongado)
  • Arritmias

Interações farmacológicas:

  • Triptanos: O uso combinado é contraindicado devido à vasoconstrição.
  • Não combinar com outros vasoconstritores.
  • Inibidores de CYP3A4:
    • Azóis
    • Macrólidos
    • Inibidores da protease

Contraindicações:

  • Doenças cardiovasculares e vasculares periféricas
  • Hipertensão arterial
  • Deficiência hepática ou renal grave
  • Enxaqueca hemiplégica
  • Amamentação e gravidez

Ergotismo

Etiologia:

  • Overdose acidental ou intencional
  • Uso prolongado de alcaloides da cravagem
  • Ingestão acidental de grãos contaminados por Claviceps purpurea, um fungo do centeio que sintetiza os alcaloides da cravagem naturais

Apresentação clínica:

  • Sintomas iniciais:
    • Sintomas tipo gripe
    • Cefaleias
    • Náuseas e vómitos
  • Neurológicos:
    • Sonolência
    • Movimentos involuntários e espásticos
    • Alucinações
    • Estado mental alterado
    • Convulsões
  • Isquémicos:
    • Claudicação
    • Sensação de queimadura nos membros
    • Pulsação distal diminuída
    • Gangrena seca periférica
    • Enfarte e isquemia intestinal

Tratamento:

  • Suspensão da administração de alcaloides da cravagem.
  • O vasoespasmo é resistente à maioria dos vasodilatadores, mas pode reagir a grandes doses de nitratos (por exemplo, nitroprussiato, nitroglicerina).
  • A gangrena pode exigir amputação.

Referências

  1. Katzung, B.G. (2021). Histamine, serotonin, & the ergot alkaloids. In Katzung, B.G., & Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw-Hill. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.unbosque.edu.co/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250596392
  2. Sibley, D.R., Hazelwood, L.A., & Amara, S.G. (2017). 5-hydroxytryptamine (serotonin) and dopamine. In Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=170105881
  3. Aronson, J.K. (2016). Triptans. In Aronson, J.K. (Ed.), Meyler’s Side Effects of Drugs. pp. 205–210. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53717-1.01601-2
  4. Nicolas, S., & Nicolas, D. (2021). Triptans. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved June 16, 2021, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554507/
  5. Armstrong, S.C., & Cozza, K.L. (2002). Triptans. Psychosomatics. 43(6), 502–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444236/
  6. Waller, D.G., & Sampson, A.P. (2018). 26 – migraine and other headaches. In Waller, D. G., & Sampson, A. P. (Eds.), Medical pharmacology and therapeutics (fifth edition). pp. 341–347. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780702071676000269
  7. Bardal, S.K., Waechter, J.E., & Martin, D.S. (2011). Chapter 21 – neurology and the neuromuscular system. In Bardal, S. K., Waechter, J. E., & Martin, D. S. (Eds.), Applied pharmacology. pp. 325–365. Philadelphia: W.B. Saunders. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978143770310800021X
  8. Parisi, P., et al. (2014). Chapter 23 – obesity and migraine in children. In Watson, R.R., et al. (Eds.), Omega-3 fatty acids in brain and neurological health. pp. 277–286. Boston: Academic Press. doi:https://doi.org/10.1016/B978-0-12-410527-0.00023-5 Retrieved from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780124105270000235
  9. Smith, J.H., Schwedt, T.J., and Garza, I. (2021). Acute treatment of migraine in adults. In Goddeau, Jr., R.P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acute-treatment-of-migraine-in-adults
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