Transplante de Órgão

Definições

O tecido transplantado pode incluir células (e.g., células estaminais hematopoiéticas), tecidos (e.g., córnea), partes de um órgão (e.g., fígado e enxertos de pele) ou órgãos completos (e.g., rim, coração). Existem muitos termos importantes na medicina associada à transplantação.

• Enxerto: uma parte de tecido vivo que é transplantado cirurgicamente
• Autoenxerto:
  • Um enxerto de tecido do próprio indivíduo
  • Sem problemas associados à compatibilidade de tecidos
  • Alta taxa de sucesso
  • Uso na prática clínica:
    • Enxertos de pele de uma parte do corpo para outra
    • Colheita e reinfusão de medula óssea após quimioterapia intensiva
• Isoenxertos:
  • Transplantes entre 2 indivíduos geneticamente idênticos (gémeos monozigóticos)
  • Ainda existe algum risco de rejeição; tratamento imunossupressor indicado
• Aloenxertos:
  • Transplantes entre indivíduos geneticamente não idênticos
  • Tipo mais comum
  • Deve existir compatibilidade para redução do risco de rejeição
  • O tratamento imunossupressor está sempre indicado.
• Enxertos de dadores vivos:
  • Órgãos de um dador vivo
  • Exemplo clássico: transplante renal
• Enxertos cadavéricos:
  • Órgãos adquiridos após a morte de dadores registados
  • Constituem a maioria dos transplantes atualmente utilizados
  • Os recetores são escolhidos através de uma lista de indivíduos para transplante com base na histocompatibilidade.
• Xenoenxertos:
  • Tecidos ou órgãos derivados de uma espécie diferente
  • Os xenoenxertos sofrem depleção de todas as células animais para minimizar a rejeição do hospedeiro humano
  • Uso na prática clínica:
    • Válvulas cardíacas de porco em indivíduos com necessidade de substituição valvular
    • Enxertos de pele de porco de espessura parcial para tratamento de indivíduos com queimaduras
• Heterotópico:
  • Um órgão enxertado para um local diferente do local anatómico habitual
  • Exemplo: um rim transplantado para a fossa ilíaca
• Ortotópico: tecido enxertado para o local anatómico habitual (transplantes de coração, pulmão e fígado)

Compatibilidade Imunológica

A compatibilidade imunológica entre um dador e um recetor de órgãos é importante para aumentar o sucesso de um transplante e reduzir o risco de rejeição. A tipagem Antigénio Leucocitário Humano (HLA, pela sigla em inglês) é importante para o transplante de células estaminais hematopoiéticas e órgãos sólidos, incluindo transplantes de rim, coração, fígado, pâncreas e pulmão.

Antigénios do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC, pela sigla em inglês)

• Antigénios de superfície celular tecidual que regulam a resposta imune
• Codificados por genes HLA:
  • Irmãos apresentam 25% de probabilidade de possuir genes HLA idênticos.
  • Gémeos idênticos podem apresentar genes HLA 100% idênticos, mas não em todos os casos.
• Determinam a resposta imune a um órgão transplantado
• Controlados por genes no cromossoma 6:
  • Os genes HLA-A a HLA-D estão muito próximos entre si.
  • Herdados como 1 bloco com crossover mínimo

Classificação de antigénios MHC

• Classe I:
  • Encontrados na superfície celular de todas as células nucleadas
  • Codificados por genes HLA-A, HLA-B e HLA-C
• Classe II:
  • Encontrados em células T auxiliares ativadas que expressam CD4
  • Encontrados em células apresentadoras de antigénios (CAAs; e.g., células B, macrófagos)
  • Codificados por genes HLA-D
• Classe III:
  • Determinam a estrutura de alguns fatores do complemento; fator de necrose tumoral alfa (TNF-α, pela sigla em inglês) importante na inflamação
  • Os genes da classe III estão localizados entre os loci HLA-B e HLA-D.

Princípios da compatibilidade dador-recetor

• Geralmente os antigénios ABO devem ser compatíveis.
• Os próprios antigénios HLA não ativam o sistema imunológico; a exposição a outro conjunto de antigénios HLA irá desencadear uma resposta imune.
• É essencial existir uma compatibilidade próxima entre os antigénios HLA de um dador e de um recetor.
• Um dador deve corresponder a um mínimo de 6 antigénios HLA do recetor.
• A compatibilidade HLA é testada por tipagem molecular de alta resolução em linfócitos do sangue periférico ou de gânglios linfáticos.

Mecanismos de Rejeição de Transplante

A rejeição pode ser aguda ou crónica e os sintomas variam conforme o sistema orgânico.

• O tecido transplantado expressa padrões moleculares associados ao dano → reconhecimento por recetores tipo toll nas células imunes inatas → ativação do sistema imune inato do hospedeiro → rápida libertação de mediadores inflamatórios pelas células imunes
• O sistema imune inato por si só também pode (raramente) causar rejeição de transplante.
• As células T são extremamente capazes de responder a moléculas MHC incompatíveis.
• A estimulação das células T do recetor com aloantigénios pode ocorrer por:
  • Alorreconhecimento direto: as células T do recetor interagem com complexos peptídeo-MHC apresentados por CAAs derivadas do dador.
  • Alorreconhecimento indireto: as células T do recetor interagem com complexos peptídeo-MHC apresentados por CAAs derivadas do recetor.
  • Coestimulação: sinais específicos de antigénios são entregues à célula T → Proliferação de células T e resistência à morte celular por apoptose
• Papel das células B:
  • Atuam como CAAs, porque expressam MHCs e moléculas coestimuladoras, incluindo CD40
  • Interagem com células T e permitem a produção de citocinas mediadas por células T
  • Produzem aloanticorpos contra:
    • Moléculas MHC incompatíveis
    • Moléculas de histocompatibilidade minor
    • Células endoteliais do dador
  • Expressam recetores do complemento; interagem com células danificadas revestidas pelo complemento
  • Interagem com células natural killer (NK) e macrófagos
  • A rejeição mediada por anticorpos inicia-se logo após o transplante, mas também pode contribuir para a rejeição do enxerto tardia.
• Aloanticorpos pré-formados no momento do transplante provocam rejeição mediada por anticorpos:
  • Observada com incompatibilidade do grupo sanguíneo ABO
  • Provoca rejeição hiperaguda do enxerto em poucos minutos
  • É extremamente rara
• A rejeição do transplante resulta em:
  • Infiltração do tecido transplantado por células inflamatórias do hospedeiro
  • Microtrombose vascular
  • Morte do tecido

Tratamento Imunossupressor

Os indivíduos recetores de transplantes de órgãos sólidos devem fazer medicação imunossupressora para evitar a rejeição do enxerto. Os fármacos imunossupressores atuais apresentam como alvo a ativação de células T e a produção de citocinas, a expansão clonal de células T ou ambas.

Tratamento imunossupressor de indução

• Antes e no momento do transplante:
  • Mais intensivo do que o tratamento de manutenção
  • Objetivo: prevenir a rejeição aguda e evitar fármacos de manutenção mais tóxicos
• Fármacos imunossupressores de indução:
  • Globulina antitimocítica (derivada de coelhos)
  • Anticorpo monoclonal contra o complexo recetor de interleucina-2 expresso em linfócitos T ativados (basiliximab, nome comercial Simulect)
  • Glucocorticóides em altas doses

Imunossupressão de manutenção

• Apresenta como alvo diversas etapas na ativação de células T
• Início no momento do transplante e continuação a longo prazo
• Tratamento combinado com 2 ou 3 agentes durante 6 meses para prevenção da rejeição de órgãos, depois em monoterapia:
  • Glucocorticóides (e.g., prednisona):
    • Suprimem o sistema imunológico e a função suprarrenal
    • Ligam-se a elementos de resposta de glucocorticóides nas regiões promotoras de genes de citocinas
    • Efeitos adversos: hipertensão, hiperlipidemia e intolerância à glicose
  • Inibidores da calcineurina (ICNs) (e.g., ciclosporina, tacrolimus)
    • Inibem a ativação de células T
    • Efeitos adversos da ciclosporina: nefrotoxicidade, hipertensão, dislipidemia, hirsutismo
    • Efeitos adversos do tacrolimus: diabetes mellitus, hipercalemia, hipertensão, neurotoxicidade, nefrotoxicidade
  • Agentes antimetabólitos (e.g., micofenolato mofetil):
    • Previnem a expansão de clones de células T e B aloativadas
    • Efeitos adversos: supressão da medula óssea, infeção, gastrointestinais (obstipação ou diarreia, dor abdominal, úlcera gástrica ou hemorragia)
  • Inibidores mTOR: agentes poupadores de ICNs: (sirolimus, everolimus)
    • Inibem a ativação e proliferação de linfócitos T e inibem a produção de anticorpos
    • Efeitos adversos: intolerância à glicose, compromisso da cicatrização de feridas, toxicidade pulmonar
• Muitos fármacos apresentam interação com agentes imunossupressores
• Condições médicas agravadas por agentes imunossupressores:
  • Infeções
  • Hipertensão arterial
  • Diabetes
  • Obesidade
  • Dislipidemia
  • Doença renal crónica (DRC)
  • Osteoporose

Transplante Hepático

A escassez de órgãos de dadores é um fator significativo no transplante hepático; muitos indivíduos morrem à espera de um órgão. Atualmente, realizam-se transplantes de dadores vivos, nos quais apenas uma parte do fígado é removida de um dador saudável.

Epidemiologia

• São realizados cerca de 8.900 de transplantes hepáticos por ano nos Estados Unidos.
• Lista de espera (2018) nos Estados Unidos: > 14.000 indivíduos
• Cerca de 7.000 candidatos a transplante hepático irão aguardar > 1 ano.
• As taxas de sobrevivência a 1 e 5 anos após o transplante hepático são de 90% e 80%, respetivamente.
• Cirrose associada ao álcool: 21% dos transplantes hepáticos (2015)

Vacinas pré-transplante necessárias (para todos os transplantes de órgãos sólidos)

• Pneumococcus
• Influenza (dose alta)
• Hepatite A e B
• Para indivíduos em risco que não foram previamente vacinados:
  • Meningococcus
  • Haemophilus influenzae
  • Papilomavírus humano (HPV, pela sigla em inglês)
  • Sarampo, parotidite epidémica, rubéola (VASPR)
• Tétano, difteria e tosse convulsa (DTPa)
• Vacina zoster recombinante para indivíduos > 50 anos

Indicações clínicas para transplante hepático

• Insuficiência hepática aguda fulminante potencialmente fatal
• Cirrose associada a complicações por hipertensão portal:
  • Hemorragia por varizes
  • Encefalopatia
  • Ascite
• Carcinoma hepatocelular (CHC): critérios específicos
• Condições metabólicas (com doença hepática terminal ou CHC):
  • Fibrose quística
  • Défice de alfa-1-antitripsina
  • Hemocromatose
  • Doença de Wilson
  • Tirosinemia

Contraindicações

• Doença cardiopulmonar grave
• SIDA
• Outra neoplasia maligna
• Sépsis
• Incumprimento persistente dos cuidados médicos
• Ausência de apoio social adequado
• Doença hepática associada ao álcool sem abstinência durante 6 meses (varia de acordo com os programas de transplante) ou sem participação em programa de suporte estruturado

Tratamento médico prévio ao transplante hepático

• É necessária otimização do tratamento médico antes do transplante.
• A abordagem médica inclui o tratamento de:
  • Encefalopatia
  • Ascite
  • Peritonite bacteriana espontânea
  • Infeção
  • Desnutrição
  • Insuficiência renal ou cardíaca concomitante
• Score MELD (Model for End-stage Liver Disease):
  • Escala de gravidade utilizada para prever a sobrevida em 3 meses
  • Utiliza os resultados das análises laboratoriais do indivíduo:
    • Bilirrubina sérica
    • Creatinina
    • INR
  • Uma pontuação mais elevada está associada a agravamento da função hepática.
  • Utilizado para estabelecer prioridade em transplante de órgão → indivíduos mais doentes em 1.º lugar

Procedimento

• O transplante hepático ortotópico inclui a excisão de:
  • Fígado nativo
  • Veia porta
  • Artéria hepática
  • Ducto biliar comum
  • Partes da veia cava inferior e superior

• O fígado dador é implantado no local anatómico.
• São realizadas 4 tipos de anastomoses:
  • Anastomose arterial
  • Anastomose de influxo venoso: sistema venoso portal
  • Anastomose de fluxo de saída venoso: veia hepática e/ou veia cava inferior
  • Anastomose biliar

Pós-transplante

Complicações:

• Rejeição aguda do enxerto (mais comum)
• Infeções: bacterianas, víricas e fúngicas
  • Principal causa de mortalidade após transplante hepático
  • Podem progredir rapidamente para sépsis com falência multiorgânica
  • São utilizados com frequência antibióticos profiláticos.
  • É crucial realizar vigilância apertada.
• A reativação de infeção do dador ou recetor de órgãos pode ocorrer:
  • Vírus herpes simples
  • Citomegalovírus (CMV)
  • Micoses sistémicas geograficamente restritas (e.g., histoplasmose)
  • Mycobacterium tuberculosis
• Infeções nosocomiais:
  • Período pós-transplante precoce com hospitalização prolongada ou ventilação mecânica
  • Bacilos gram-negativos (e.g., Pseudomonas )
  • Cocos gram-positivos, incluindo enterococos resistentes à vancomicina e MRSA
  • Fungos, incluindo Aspergillus e Candida
  • Bacilos anaeróbios gram-positivo, formador de esporos: Clostridioides difficile

Complicações da imunossupressão:

• Desenvolvimento de neoplasias
• Aceleração de doenças cardiovasculares
• Infeção grave, possivelmente com risco de vida

Imunizações para indivíduos pós-transplante/imunossuprimidos:

• Cumprir calendário de vacinação normal
• As vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas:
  • Vacina viva zoster (não recombinante)
  • Vacina contra a varicela
  • VASPR

Transplante Renal

Epidemiologia

• Transplante de órgão sólido mais comum
• Cerca de 40% dos rins doados são de dadores vivos
• Taxas de sobrevivência a 1 ano após transplante renal:
  • De dadores vivos: 98% dos recetores; 94% dos enxertos
  • De dadores falecidos: 95% dos recetores; 88% dos enxertos

Indicações clínicas

• Insuficiência renal terminal
• Sem limite de idade claro: indivíduos > 70 anos podem ser candidatos se apresentarem um bom estado geral e uma esperança de vida razoavelmente longa.

Contraindicações

• Absolutas: doença cardíaca grave, cancro
• Relativas: diabetes mal controlada

Tratamento médico prévio ao transplante

• A diálise pode ser necessária para assegurar um estado metabólico relativamente normal.
• Os aloenxertos de dadores vivos apresentam ligeiramente melhores resultados em recetores que ainda não iniciaram diálise a longo prazo.

Procedimento

• Transplante renal de dador falecido:
  • O rim é removido cirurgicamente com os vasos sanguíneos renais e o ureter.
  • Imersão em soro fisiológico gelado até 24 horas
  • Disseção livre de veia e artéria renais, remoção do excesso de gordura perirrenal, redução de excesso de veia cava e aorta
• Dador vivo:
  • A preparação laparoscópica do rim é feita in situ antes da remoção do dador.
  • O rim é transplantado heterotopicamente para a fossa ilíaca.
  • O rim nativo do recetor permanece intacto, exceto se existir infeção.
  • A veia renal e depois a artéria são anastomosadas no recetor.
  • É fornecida hidratação e furosemida com manitol ao recetor.
  • O rim transplantado é reperfundido.
  • O ureter é implantado na bexiga.

Complicações

Rejeição:

• Aproximadamente 20% dos indivíduos têm ≥ 1 episódio no 1.º ano → bólus de corticosteróide
• A maioria dos indivíduos retorna à atividade normal após 3-4 meses; requerem tratamento imunossupressor a longo prazo
• Os episódios de rejeição contribuem para a falência do enxerto a longo prazo.
• Sintomas de rejeição:
  • Hiperaguda/acelerada:
    • Febre
    • Anúria ou oligúria
  • Aguda:
    • Febre
    • Aumento da creatinina
    • Hipertensão arterial
    • Aumento de peso/edema
    • Urinálise com proteínas, linfócitos e células tubulares renais no sedimento
  • Crónica:
    • Proteinúria com ou sem hipertensão
    • Síndrome nefrótica

Outras complicações:

• Nefropatia crónica do aloenxerto: falência > 3 meses após o transplante
  • Pode ser atribuível a efeitos nefrotóxicos de fármacos ICNs, nefropatia diabética ou hipertensão
  • A biópsia revela fibrose intersticial crónica e atrofia tubular.
• Cancro
  • Os recetores de transplante renal são 10 a 15 vezes mais propensos a desenvolver cancro.
  • Linfoma: 30 vezes mais comum do que na população geral (mas a incidência geral ainda é baixa)
  • Cancro cutâneo: aumento da incidência pela imunossupressão prolongada

Transplante Cardíaco

O transplante cardíaco pode ser oferecido a indivíduos que apresentam sintomas intoleráveis apesar do tratamento médico otimizado e que apresentam risco de morte devido a doença cardíaca.

Epidemiologia

• Aumento substancial nas ofertas de dadores de coração e transplantes cardíacos desde 2003
• Mais de 3.000 transplantes cardíacos por ano (2016)
• Cerca de 20% dos candidatos morrem enquanto aguardam na lista de espera ou são removidos por se apresentarem “muito doentes”.
• Taxa de sobrevivência a 1 ano: 85%–90%
• > 70% dos indivíduos regressam à vida laboral a tempo inteiro.
• A taxa de sobrevivência a 10 anos é de cerca de 53% (para transplantes realizados entre 1990 e 2007).

Indicações clínicas

• Choque cardiogénico com necessidade de suporte inotrópico EV contínuo ou balão intra-aórtico/dispositivo de assistência ventricular esquerda
• Insuficiência cardíaca terminal (classe funcional IV da New York Heart Association)
• Angina intratável ou grave devido a doença arterial coronária e não passível de outros tratamentos
• Arritmias intratáveis com risco de vida que não respondem a outros tratamentos
• Cardiomiopatias restritivas e hipertróficas com insuficiência cardíaca

Contraindicações

• Contraindicações absolutas:
  • Esperança de vida < 2 anos apesar do transplante
  • Hipertensão pulmonar irreversível
  • Doença cerebrovascular grave sintomática
  • Abuso de substâncias ativas, incluindo tabaco, há 6 meses
  • Sem adesão persistente aos cuidados médicos
• Contraindicações relativas:
  • Idade > 70 anos
  • Obesidade: índice de massa corporal > 35
  • Diabetes mellitus com hemoglobina A_1c> 7,5% apesar de tentativas de otimização
  • Disfunção renal irreversível com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²
  • Cancro
  • Infeção
  • Embolia pulmonar há 6-8 semanas

Complicações

• Rejeição:
  • 50%–80% dos indivíduos apresentam 1-3 episódios
  • Frequentemente assintomática; é realizada biópsia de vigilância anualmente
• Fatores de risco para rejeição:
  • Idade mais jovem
  • Sexo feminino (recetor)
  • Dador feminino ou de raça negra
  • Incompatibilidade HLA
• Morte ≤ 1 ano:
  • Rejeição aguda
  • Infeção
• Morte > 1 ano:
  • Vasculopatia no enxerto cardíaco
  • Doença linfoproliferativa

Outros Transplantes de Órgãos e Tecidos

Transplante de células estaminais hematopoiéticas (transplante de medula óssea)

• Indicações:
  • Neoplasias hematológicas:
    • Leucemias
    • Linfomas
    • Mieloma múltiplo
  • Doenças hematológicas não malignas:
    • Anemia aplásica
    • Síndromes mielodisplásicas
    • Imunodeficiência primária
  • Pode ser usado para recuperação da medula óssea após quimioterapia de alta dose
• Procedimento:
  • Pode ser autólogo (sem contraindicações) ou alogénico (contraindicado > 50 anos ou com comorbilidades significativas)
  • As células estaminais podem ser colhidas do(a):
    • Medula óssea: zona posterior das cristas ilíacas do dador
    • Sangue periférico: o dador recebe tratamento com fatores de crescimento recombinantes e a aferese é realizada 4 a 6 dias depois; infusão de células estaminais durante 1-2 horas através de um cateter venoso central.
    • Sangue do cordão umbilical: procedimento mais recente, compatibilidade HLA menos crucial; maior percentagem de células T naive aumenta o risco de reativação de infeções por CMV ou EBV.
• Complicações:
  • Rejeição
  • Falência
  • Doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD, pela sigla em inglês) aguda

Transplante pulmonar

• Indicações:
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Fibrose pulmonar idiopática
  • Fibrose quística
  • Défice de alfa-1-antitripsina
  • Hipertensão pulmonar primária
• Procedimentos:
  • Transplante de pulmão único e duplo
  • Transplante combinado de pulmão-coração para doenças pulmonares com disfunção ventricular grave irreversível
• Prognóstico:
  • Sobrevivência a 1 ano: 84%
  • Sobrevivência a 5 anos: 34%–46% (maior na hipertensão pulmonar primária e fibrose pulmonar; menor na DPOC)
  • Mortalidade: transplante de pulmão único > pulmão duplo
  • O transplante pulmão-coração apresenta uma sobrevida de 80% a 1 ano para indivíduos e enxertos.

Transplante de pâncreas

• Indicações:
  • Diabetes tipo 1 com insuficiência renal
  • > 90% dos transplantes de pâncreas também incluem um rim.
• Contraindicações:
  • Idade > 55 anos
  • Doença cardiovascular significativa
• Prognóstico:
  • Sobrevida do recetor > 95% a 1 ano
  • Sobrevida do enxerto > 85% a 1 ano
  • Após o transplante, os recetores não voltam a necessitar de tratamento com insulina.

Transplante de tecidos

• Transplantes compostos:
  • Mão
  • Extremidade
  • Face
• Enxertos de pele
• Transplante de cartilagem
• Transplante ósseo
• Autoenxerto suprarrenal

Transplante de córnea

• Indicações:
  • Queratopatia bolhosa
  • Queratocone
  • Distrofias do estroma da córnea
  • Queratomicose por fungos com extensão para o humor aquoso
  • Queratite por herpes simples
• Mais de 48.000 transplantes por ano (2013)
• Não é realizada por rotina compatibilidade de tecidos; pode ser utilizado tecido de dador cadavérico.
• Procedimento:
  • Transplante total ou parcial; queratoplastia endotelial
  • Realizado sob anestesia geral ou anestesia local com sedação EV
• Complicações:
  • Rejeição: taxa de 10%; Pode ser tratada
  • Outras complicações: infeção, glaucoma, catarata, erros de refração