Trasplante de Órganos

Definiciones

El tejido trasplantado puede ser células (e.g., células madre hematopoyéticas), tejidos (e.g., córnea), partes de un órgano (e.g., injertos de hígado y piel) u órganos completos (e.g., riñón, corazón). Hay muchos términos que son importantes para la medicina de trasplantes.

• Injerto: una pieza de tejido vivo que se trasplanta quirúrgicamente
• Autoinjerto:
  • Un injerto del propio tejido de un individuo
  • No hay problemas de compatibilidad de tejidos
  • Alta tasa de éxito
  • Usos clínicos:
    • Injertos de piel de una parte del cuerpo a otra
    • Extracción y reinfusión de médula ósea después de quimioterapia intensiva
• Isoinjertos:
  • Trasplantes entre 2 individuos genéticamente idénticos (gemelos monocigóticos)
  • Aún existe cierto riesgo de rechazo; la terapia inmunosupresora está indicada
• Aloinjertos:
  • Trasplantes entre individuos genéticamente no idénticos
  • Tipo más común
  • Estrechamente emparejado para reducir el riesgo de rechazo
  • La terapia inmunosupresora está indicada siempre.
• Injertos de donante vivo:
  • Órganos de un donante vivo
  • Ejemplo clásico: trasplante renal
• Injertos cadavéricos:
  • Órganos que se obtienen después del fallecimiento de donantes registrados
  • Constituyen la gran mayoría de los trasplantes utilizados actualmente
  • Los receptores se eligen de individuos incluidos en la lista de trasplantes en función de la histocompatibilidad.
• Xenoinjertos:
  • Tejidos u órganos que se derivan de una especie diferente
  • Los xenoinjertos se someten a la depleción de todas las células animales para mitigar el rechazo de un huésped humano
  • Usos clínicos:
    • Válvulas de corazón de cerdo en personas que necesitan reemplazo valvular
    • Injertos de piel de cerdo de espesor parcial para tratar a personas que reciben tratamiento de lesiones por quemaduras
• Heterotópico:
  • Un órgano injertado en un sitio diferente a la ubicación anatómica habitual
  • Ejemplo: un riñón trasplantado en la fosa ilíaca
• Ortotópico: tejido injertado en el sitio anatómico habitual (trasplantes de corazón, pulmón e hígado)

Compatibilidad Inmunológica

La compatibilidad inmunológica entre un donante de órganos y un receptor de órganos es importante para mejorar el éxito de un trasplante y reducir el riesgo de rechazo. La tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés) del tejido es fundamental para el trasplante de células madre hematopoyéticas y órganos sólidos, incluidos trasplantes de riñón, corazón, hígado, páncreas y pulmón.

Antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)

• Antígenos de superficie de las células tisulares que ayudan a regular la respuesta inmunitaria
• Codificado por genes HLA:
  • Los hermanos tienen un 25% de posibilidades de tener genes HLA idénticos.
  • Los gemelos idénticos pueden tener genes HLA 100% idénticos, pero no en todos los casos.
• Determinan la respuesta inmunitaria a un órgano trasplantado
• Controlado por genes en el cromosoma 6:
  • Los genes HLA-A a HLA-D están muy cerca uno del otro.
  • Heredado como 1 bloque con cruce mínimo

Clasificación de los antígenos del CMH

• Clase I:
  • Se encuentra en la superficie celular de todas las células nucleadas
  • Codificado por los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C
• Clase II:
  • Se encuentra en los linfocitos T colaboradores activados que expresan CD4
  • Se encuentra en las células presentadoras de antígeno (e.g., linfocitos B, macrófagos)
  • Codificado por genes HLA-D
• Clase III:
  • Determina la estructura de algunos factores del complemento; factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés) importante en la inflamación
  • Los genes de clase III se localizan entre los loci HLA-B y HLA-D.

Principios de compatibilidad donante-receptor

• Los antígenos ABO generalmente deben ser compatibles.
• Los antígenos HLA propios no activan el sistema inmunitario; la exposición a otro conjunto de antígenos HLA desencadenará una respuesta inmunitaria.
• Es esencial una estrecha compatibilidad entre los antígenos HLA del donante y del receptor.
• Un donante debe coincidir con un mínimo de 6 antígenos HLA del receptor.
• La compatibilidad HLA se realiza mediante tipificación molecular de alta resolución en linfocitos de sangre periférica o ganglios linfáticos.

Mecanismos de Rechazo de Trasplantes

El rechazo puede ser agudo o crónico, y los síntomas varían según el sistema.

• El tejido trasplantado expresa patrones moleculares asociados al daño → reconocido por receptores tipo Toll en las células inmunitarias innatas → el sistema inmunitario innato del huésped se activa → las células inmunitarias liberan rápidamente mediadores inflamatorios
• El sistema inmunitario innato por sí mismo también puede (en raras ocasiones) provocar el rechazo del trasplante.
• Los linfocitos T son muy capaces de responder a moléculas del CMH no compatibles.
• El cebado de los linfocitos T del receptor con el aloantígeno puede ocurrir por:
  • Alorreconocimiento directo: los linfocitos T del receptor interactúan con los complejos CMH-péptido presentados por las células presentadoras de antígeno derivadas del donante.
  • Alorreconocimiento indirecto: los linfocitos T del receptor interactúan con los complejos CMH-péptido presentados por las células presentadoras de antígeno derivadas del receptor.
  • Coestimulación: las señales específicas del antígeno llegan al linfocito T → proliferación de linfocitos T y resistencia a la muerte celular por apoptosis
• Rol de los linfocitos B:
  • Actúan como células presentadoras de antígeno, ya que expresan CMH y moléculas coestimuladoras, incluyendo CD40
  • Interactúan con los linfocitos T y permiten la producción de citoquinas mediada por linfocitos T
  • Producen aloanticuerpos contra:
    • Moléculas del CMH no compatibles
    • Moléculas menores de histocompatibilidad
    • Células endoteliales del donante
  • Expresan receptores del complemento; interactúan con las células dañadas recubiertas de complemento
  • Interactúan con células asesinas naturales y macrófagos
  • El rechazo mediado por anticuerpos comienza tempranamente después del trasplante, pero también puede contribuir a la pérdida tardía del injerto.
• Los aloanticuerpos preformados al momento del trasplante provocan un rechazo mediado por anticuerpos:
  • Visto con la incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO
  • Conduce al rechazo hiperagudo del injerto en cuestión de minutos
  • Es extremadamente raro
• El rechazo del trasplante resulta en:
  • Infiltración del tejido trasplantado por las células inflamatorias del huésped
  • Microtrombosis vascular
  • Muerte del tejido

Terapia Inmunosupresora

Los receptores de trasplantes de órganos sólidos deben tomar medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo del injerto. Los medicamentos inmunosupresores actuales tienen como objetivo la activación de los linfocitos T y la producción de citoquinas, la expansión clonal de los linfocitos T o ambas.

Terapia inmunosupresora de inducción

• Antes y en el momento del trasplante:
  • Más intensa que la terapia de mantenimiento
  • Objetivo: prevenir el rechazo agudo y evitar medicamentos de mantenimiento más tóxicos
• Medicamentos inmunosupresores de inducción:
  • Globulina antitimocítica (derivada de conejos)
  • Anticuerpo monoclonal contra el complejo del receptor de interleucina-2 expresado en linfocitos T activados (basiliximab, nombre comercial Simulect)
  • Glucocorticoides en dosis altas

Inmunosupresión de mantenimiento

• Se dirige a múltiples pasos de la activación de los linfocitos T
• Se inicia en el momento del trasplante y es continuada a largo plazo
• Terapia combinada con 2 o 3 agentes durante 6 meses para prevenir el rechazo de órganos, luego monoterapia:
  • Glucocorticoides (e.g., prednisona):
    • Suprimen el sistema inmunológico y la función suprarrenal
    • Se unen a los elementos de respuesta a los glucocorticoides en las regiones promotoras de los genes de las citoquinas
    • Efectos secundarios: hipertensión, hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa
  • Inhibidores de la calcineurina (e.g., ciclosporina, tacrolimus)
    • Inhiben la activación de los linfocitos T
    • Efectos secundarios de la ciclosporina: nefrotoxicidad, hipertensión, dislipidemia, hirsutismo
    • Efectos secundarios de tacrolimus: diabetes mellitus, hiperpotasemia, hipertensión, neurotoxicidad, nefrotoxicidad
  • Agentes antimetabólicos (e.g., micofenolato de mofetilo):
    • Previenen la expansión de clones de linfocitos T y linfocitos B aloactivados
    • Efectos secundarios: supresión de la médula ósea, infección, gastrointestinales (estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, úlcera gástrica o hemorragia)
  • Inhibidores de mTOR: Agentes ahorradores de inhibidores de calcineurina: (sirolimus, everolimus)
    • Inhiben la activación y proliferación de linfocitos T e inhiben la producción de anticuerpos
    • Efectos secundarios: intolerancia a la glucosa, deterioro de la cicatrización de heridas, toxicidad pulmonar
• Muchos medicamentos interactúan con agentes inmunosupresores
• Afecciones médicas empeoradas por agentes inmunosupresores:
  • Infecciones
  • Hipertensión
  • Diabetes
  • Obesidad
  • Hiperlipidemia
  • ERC
  • Osteoporosis

Trasplante Hepático

La escasez de órganos de donantes es un factor importante en el trasplante hepático; muchas personas fallecen mientras esperan un órgano. Ahora se utilizan trasplantes de donantes vivos, en los que solo se extrae una parte del hígado de un donante sano.

Epidemiología

• Se realizan aproximadamente 8 900 trasplantes hepáticos por año en los Estados Unidos.
• Lista de espera (2018) en Estados Unidos: > 14 000 personas
• Aproximadamente 7 000 candidatos a trasplante hepático esperarán > 1 año.
• Las tasas de supervivencia de 1 y 5 años después del trasplante hepático son del 90% y 80%.
• Cirrosis asociada al alcohol: 21% de los trasplantes hepáticos (2015)

Vacunas requeridas previas al trasplante (para todos los trasplantes de órganos sólidos)

• Neumococo
• Influenza (dosis alta)
• Hepatitis A y B
• Para personas en riesgo que no han sido vacunadas previamente:
  • Meningococo
  • Haemophilus influenzae
  • Virus del papiloma humano (VPH)
  • Sarampión, paperas, rubéola (SPR)
• DTaP
• Vacuna recombinante contra el herpes zóster para personas > 50 años

Indicaciones clínicas para el trasplante hepático

• Insuficiencia hepática fulminante aguda potencialmente mortal
• Cirrosis más complicaciones de hipertensión portal:
  • Hemorragia varicosa
  • Encefalopatía
  • Ascitis
• Carcinoma hepatocelular: criterios específicos
• Afecciones metabólicas (con enfermedad hepática en estadio terminal o carcinoma hepatocelular):
  • Fibrosis quística
  • Deficiencia de alfa-1 antitripsina
  • Hemocromatosis
  • Enfermedad de Wilson
  • Tirosinemia

Contraindicaciones

• Enfermedad cardiopulmonar severa
• SIDA
• Otra malignidad
• Sepsis
• Incumplimiento persistente del cuidado médico
• Falta de apoyo social adecuado
• Enfermedad hepática asociada al alcohol sin abstinencia durante 6 meses (varía con los programas de trasplante) o sin participación en un programa de apoyo estructurado

Tratamiento médico antes del trasplante hepático

• Se requiere optimizar el tratamiento médico previo al trasplante.
• El tratamiento médico implica tratar:
  • Encefalopatía
  • Ascitis
  • Peritonitis bacteriana espontánea
  • Infección
  • Malnutrición
  • Insuficiencia renal o cardíaca concomitante
• Modelo para la puntuación de enfermedad hepática en estadio terminal:
  • Sistema de puntuación de gravedad utilizado para predecir la supervivencia a los 3 meses
  • Utiliza los resultados de laboratorio de un individuo:
    • Bilirrubina sérica
    • Creatinina
    • Índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés)
  • Una puntuación más alta se asocia con un empeoramiento de la función hepática.
  • Se utiliza para priorizar los trasplantes de órganos → las personas más enfermas 1ro

Procedimiento

• El trasplante hepático ortotópico incluye la escisión de:
  • Hígado nativo
  • Vena porta
  • Arteria hepática
  • Conducto biliar común (colédoco)
  • Partes de la vena cava inferior y superior

• El hígado de un donante se implanta en el sitio anatómico.
• Se realizan 4 tipos de anastomosis:
  • Anastomosis arterial
  • Anastomosis de entrada venosa: sistema venoso porta
  • Anastomosis de salida venosa: vena hepática y/o vena cava inferior
  • Anastomosis biliar

Postrasplante

Complicaciones:

• Rechazo agudo del injerto (más común)
• Infecciones: bacterianas, virales y fúngicas
  • Primera causa de mortalidad tras trasplante hepático
  • Puede progresar rápidamente a sepsis con falla multiorgánica
  • Los antibióticos profilácticos se usan comúnmente.
  • Es imperativa una alta vigilancia.
• La reactivación de la infección del donante o receptor de órganos puede ocurrir:
  • Virus herpes simplex
  • Citomegalovirus (CMV)
  • Micosis sistémicas restringidas geográficamente (e.g., histoplasmosis)
  • Mycobacterium tuberculosis
• Infecciones nosocomiales:
  • Período postrasplante temprano con hospitalización prolongada o ventilación mecánica
  • Bacilos gramnegativos (e.g., Pseudomonas)
  • Cocos grampositivos, incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina y S. aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés)
  • Hongos, incluidos Aspergillus y Candida
  • Bacilo anaerobio grampositivo formador de esporas: Clostridioides difficile

Complicaciones de la inmunosupresión:

• Desarrollo de tumores malignos
• Aceleración de la enfermedad cardiovascular
• Infección grave, posiblemente mortal

Inmunización para personas postrasplantadas/inmunosuprimidas:

• Esquema habitual
• Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas:
  • Vacuna viva contra el herpes zoster (no recombinante)
  • Vacuna contra la varicela
  • SPR

Trasplante Renal

Epidemiología

• Trasplante de órgano sólido más frecuente
• Alrededor del 40% de los riñones donados provienen de donantes vivos
• Tasas de supervivencia a 1 año después del trasplante renal:
  • De donantes vivos: 98% de los receptores; 94% de los injertos
  • De donantes fallecidos: 95% de los receptores; 88% de los injertos

Indicaciones clínicas

• Enfermedad renal en estadio terminal
• Sin límite de edad establecido: las personas > 70 años pueden ser candidatas si tienen una buena salud general y una esperanza de vida razonablemente larga.

Contraindicaciones

• Absolutas: cardiopatía grave, cáncer
• Relativas: diabetes mal controlada

Terapia médica antes del trasplante

• Es posible que se requiera diálisis para asegurar un estado metabólico relativamente normal.
• Los aloinjertos de donantes vivos funcionan un poco mejor en los receptores que aún no han comenzado la diálisis a largo plazo.

Procedimiento

• Trasplante renal de donante fallecido:
  • El riñón se extirpa quirúrgicamente con los vasos sanguíneos renales y el uréter.
  • Se sumerge en solución salina helada por hasta 24 horas
  • Vena y arteria renal disecadas libres, exceso de grasa perirrenal eliminada, exceso de vena cava y aorta recortadas
• Donante vivo:
  • La preparación laparoscópica del riñón se realiza in situ antes de extraerlo del donante.
  • El riñón se trasplanta heterotópicamente en la fosa iliaca.
  • El riñón nativo del receptor se deja intacto a menos que haya infección.
  • La vena renal y luego la arteria se anastomosan en el receptor.
  • El receptor es hidratado y se le administra furosemida más manitol.
  • El riñón trasplantado se reperfunde.
  • El uréter se implanta/sutura en la vejiga.

Complicaciones

Rechazo:

• Aproximadamente el 20% de las personas tienen ≥ 1 episodio en el 1er año → bolo de corticosteroides
• La mayoría de las personas regresan a la actividad normal después de 3–4 meses; requieren terapia inmunosupresora a largo plazo
• Los episodios de rechazo contribuyen al fracaso del injerto a largo plazo.
• Síntomas de rechazo:
  • Hiperagudo/acelerado:
    • Fiebre
    • Anuria u oliguria
  • Agudo:
    • Fiebre
    • Aumento de creatinina
    • Hipertensión
    • Aumento de peso/edema
    • Análisis de orina con proteínas, linfocitos y células tubulares renales en el sedimento
  • Crónico:
    • Proteinuria con o sin hipertensión
    • Síndrome nefrótico

Otras complicaciones:

• Nefropatía crónica del injerto: fracaso > 3 meses después del trasplante
  • Puede ser atribuible a efectos nefrotóxicos de medicamentos inhibidores de la calcineurina, nefropatía diabética o hipertensión
  • La biopsia muestra fibrosis intersticial crónica y atrofia tubular.
• Cáncer
  • Los receptores de trasplantes renal tienen entre 10–15 veces más probabilidades de desarrollar cáncer.
  • Linfoma: 30 veces más común que en la población general (pero la incidencia general sigue siendo baja)
  • Cáncer de piel: mayor incidencia por inmunosupresión prolongada

Trasplante Cardíaco

Se puede ofrecer un trasplante cardíaco a personas que tienen síntomas intolerables a pesar de la terapia médica óptima y que corren el riesgo de morir debido a una enfermedad cardíaca.

Epidemiología

• Aumento sustancial en ofertas de donantes de corazón y trasplantes cardíacos desde el 2003
• Más de 3 000 trasplantes cardíacos por año (2016)
• Aproximadamente el 20% de los candidatos mueren mientras están en la lista de espera o son eliminados por estar “demasiado enfermos”.
• Tasa de supervivencia a 1 año: 85%–90%
• > 70% de las personas regresan a un empleo de tiempo completo.
• La tasa de supervivencia a los 10 años es de aproximadamente 53 % (para trasplantes realizados entre 1990 y 2007).

Indicaciones clínicas

• Shock cardiogénico que requiere soporte inotrópico intravenoso continuo o bomba de balón intraaórtico/dispositivo de asistencia ventricular izquierda
• Insuficiencia cardíaca terminal (clase funcional IV de la New York Heart Association)
• Angina intratable o severa debido a enfermedad arterial coronaria y no susceptible de otros tratamientos
• Arritmias intratables potencialmente mortales que no responden a otras terapias
• Miocardiopatías restrictivas e hipertróficas con insuficiencia cardiaca

Contraindicaciones

• Contraindicaciones absolutas:
  • Esperanza de vida < 2 años a pesar del trasplante
  • Hipertensión pulmonar irreversible
  • Enfermedad cerebrovascular sintomática grave
  • Abuso activo de sustancias, incluido el tabaco, en los últimos 6 meses
  • Incumplimiento persistente del cuidado médico
• Contraindicaciones relativas:
  • Edad > 70 años
  • Obesidad: índice de masa corporal > 35
  • Diabetes mellitus con hemoglobina A_1c > 7,5% a pesar del esfuerzo óptimo
  • Disfunción renal irreversible con tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m²
  • Cáncer
  • Infección
  • Embolia pulmonar en las últimas 6–8 semanas

Complicaciones

• Rechazo:
  • 50%–80% de los individuos tienen 1–3 episodios
  • A menudo asintomático; biopsia de vigilancia se realiza una vez al año
• Factores de riesgo para el rechazo:
  • Edad más joven
  • Sexo femenino (receptor)
  • Donante mujer o de etnia negra
  • Incompatibilidad HLA
• Muerte ≤ 1 año:
  • Rechazo agudo
  • Infección
• Muerte > 1 año:
  • Vasculopatía en el injerto cardíaco
  • Trastorno linfoproliferativo

Trasplante de Otros Órganos y Tejidos

Trasplante de células madre hematopoyéticas (trasplante de médula ósea)

• Indicaciones:
  • Cánceres hematológicos:
    • Leucemias
    • Linfomas
    • Mieloma múltiple
  • Trastornos hematológicos no malignos:
    • Anemia aplásica
    • Síndromes mielodisplásicos
    • Inmunodeficiencia primaria
  • Se puede usar para restaurar la médula ósea después de una quimioterapia de dosis alta
• Procedimiento:
  • Puede ser autólogo (sin contraindicaciones) o alogénico (contraindicado > 50 años o con comorbilidades significativas)
  • Las células madre se pueden obtener de:
    • Médula ósea: crestas ilíacas posteriores del donante
    • Sangre periférica: el donante es tratado con factores de crecimiento recombinantes y se realiza aféresis 4–6 días después; las células madre se infunden durante 1–2 horas a través de una vía intravenosa central.
    • Sangre de cordón umbilical: procedimiento más nuevo, compatibilidad HLA menos crucial; un mayor porcentaje de linfocitos T vírgenes aumenta el riesgo de reactivar infecciones por CMV o EBV.
• Complicaciones:
  • Rechazo
  • Fracaso del trasplante
  • Enfermedad de injerto contra huésped aguda

Trasplante de pulmón

• Indicaciones:
  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  • Fibrosis pulmonar idiopática
  • Fibrosis quística
  • Deficiencia de alfa-1 antitripsina
  • Hipertensión pulmonar primaria
• Procedimientos:
  • Trasplante monopulmonar o bipulmonar
  • Trasplante de pulmón y corazón en combinación para trastornos pulmonares con disfunción ventricular grave irreversible
• Pronóstico:
  • Supervivencia a 1 año: 84%
  • Supervivencia a los 5 años: 34%–46% (mayor con hipertensión pulmonar primaria y fibrosis pulmonar; menor para EPOC)
  • Mortalidad: trasplante monopulmonar > bipulmonar
  • El trasplante de corazón y pulmón tiene una tasa de supervivencia del 80% a 1 año para individuos e injertos.

Trasplante de páncreas

• Indicaciones:
  • Diabetes tipo 1 con insuficiencia renal
  • > 90% de los trasplantes de páncreas también incluyen un riñón.
• Contraindicaciones:
  • Edad > 55 años
  • Enfermedad cardiovascular importante
• Pronóstico:
  • Supervivencia del receptor > 95% a 1 año
  • Supervivencia del injerto > 85% a 1 año
  • Los receptores ya no necesitan terapia con insulina después del trasplante.

Trasplante de tejidos

• Trasplantes compuestos:
  • Mano
  • Extremidad
  • Cara
• Injertos de piel
• Trasplante de cartílago
• Trasplante óseo
• Autoinjerto suprarrenal

Trasplante de córnea

• Indicaciones:
  • Queratopatía ampollosa
  • Queratocono
  • Distrofias del estroma corneal
  • Queratomicosis por mohos con extensión al humor acuoso
  • Queratitis por herpes simple
• Más de 48 000 trasplantes al año (2013)
• La compatibilidad de tejidos no se realiza de forma rutinaria; se puede utilizar tejido de donante cadavérico.
• Procedimiento:
  • Trasplante de espesor total o parcial; queratoplastia endotelial
  • Realizado bajo anestesia general o anestesia local más sedación intravenosa
• Complicaciones:
  • Rechazo: tasa del 10%; puede ser tratado
  • Otras complicaciones: infección, glaucoma, cataratas, errores de refracción