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Tipos de Mutações

As mutações genéticas são erros no DNA que podem causar má configuração ("misfolding") e disfunção proteica. Existem vários tipos de mutações, incluindo as mutações cromossómicas, pontuais, de "frameshift" e de amplificação. As mutações cromossómicas ocorrem quando um número anormal de cromossomas é transmitido. As mutações pontuais ocorrem quando um nucleótido é trocado por outro nucleótido e podem ser "missence", sem sentido ("nonsence") ou mutações silenciosas. As mutações "Frameshift" ocorrem quando um nucleótido é adicionado ou excluído, e as mutações de amplificação ocorrem quando uma dada sequência de trinucleótidos é repetida ao longo do cromossoma. As mutações genéticas são a base para a maioria das doenças hereditárias. Doenças comuns causadas por mutações no DNA incluem a anemia falciforme, a doença de Huntington e a doença de Tay-Sachs.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Distúrbios Cromossómicos Numéricos

Os distúrbios cromossómicos numéricos ocorrem quando há um ganho ou perda de um cromossoma inteiro.

  • É também denomidada de aneuploidia
  • Envolve todos os genes do cromossoma
  • Muitos cancros humanos estão associados a mutações cromossómicas.
  • Ocorre tipicamente durante a mitose ou meiose devido a uma divisão celular aberrante

A monossomia é uma perda de 1 cromossoma (par torna-se 1 cromossoma):

  • A síndrome de Turner é um exemplo de monossomia:
    • Perda de 1 cromossoma sexual
    • Indivíduos afetados apresentam-se com pescoço curto e largo, orelhas baixas e baixa estatura.
  • A síndrome do Cri du Chat é outro exemplo de monossomia:
    • Deleção do braço curto do cromossoma 5
    • Os indivíduos afetados apresentam anormalidades laríngeas.

A Trissomia é um ganho de 1 cromossoma em (par torna-se 3 cromossomas):

  • Síndrome de Patau (trissomia do cromossoma 13):
    • Causado pela não disjunção meiótica
    • Provoca microcefalia, holoprosencefalia, polidactilia e defeitos cardíacos congénitos
  • Síndrome de Down (trissomia do cromossoma 21):
    • Causado pela não disjunção meiótica
    • Apresenta-se no início da vida como incapacidade intelectual, atrasos no crescimento físico e facies característica (cabeça plana, orelhas externas anormais, olhos desviados).

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Mutações Pontuais

Geral

Uma mutação pontual é uma mutação que afeta apenas 1 nucleótido numa sequência de DNA. A mudança do nucleótido pode levar aos seguintes resultados:

  • Mutação silenciosa
  • Mutação “missense”
  • Mutação “nonsense” (sem sentido)

Mutação silenciosa

  • Uma alteração na sequência de bases que não altera o aminoácido produzido
  • Não altera a função celular global
  • Mutações silenciosas podem levar à diversidade genética dentro de uma população e podem ser consideradas benéficas para uma espécie.
  • Mutações silenciosas têm sido usadas num ambiente de pesquisa para o desenvolvimento e clonagem de vacinas.
Mutação silenciosa

Mutação silenciosa:
Uma mutação silenciosa é uma única substituição de nucleotídeos que resulta na tradução do mesmo aminoácido. Assim, a função proteica não é afetada.
Met: metionina
Pro: proline
Thr: treonina
Arg: arginina

Imagem por Lecturio.

Mutação “missense”

  • Ocorre quando uma mudança num único par de base causa a substituição de um aminoácido diferente na proteína resultante
  • Pode alterar o dobramento proteico e afetar a função proteica
  • Um exemplo de uma doença causada por uma mutação “missense” é a anemia falciforme:
    • Mutação na cadeia beta da hemoglobina
    • O 20º nucleótido tem uma mutação de GAG para GTG.
    • O ácido glutâmico é substituído por valina.
Mutação "missense"

Mutação “missense”:
As mutações “missense” resultam quando uma mudança de um único par de base causa a substituição de um aminoácido diferente na proteína resultante. A substituição de aminoácidos pode não ter efeito ou pode formar a proteína não funcional.
Met: metionina
Pro: proline
Thr: treonina
His: histidina

Imagem por Lecturio.

Mutação “nonsense” (sem sentido)

  • Uma mutação na qual um codão que corresponde a 1 dos 20 aminoácidos especificados pelo código genético é alterado para um codão de terminação em cadeia, resultando no truncamento da cadeia proteica.
  • Fibrose quística:
    • Provocada por uma mutação sem sentido do gene CFTR
    • Resulta em muco espesso que leva a dificuldades respiratórias e infeções recorrentes
Mutação "nonsense" (sem sentido)

Mutação “nonsense” (sem sentido):
Um codão “sense” que corresponde a 1 dos 20 aminoácidos especificados pelo código genético é alterado para um codão “stop”.
Met: metionina
Pro: proline

Imagem por Lecturio.

Mutações “Frameshift”

  • Resultam da inserção ou deleção da base de nucleótidos, alterando a leitura para o processo de tradução
  • O número de nucleótidos inseridos ou apagados não deve ser divisível por 3, pois o quadro de leitura não seria alterado e apenas 1 nucleótido a mais ou a menos seria codificado.
  • Resulta na alteração de todos os aminoácidos produzidos a jusante da mutação
  • Os erros que ocorrem a montante levam a uma mutação mais grave.
  • A doença de Tay-Sachs é um exemplo de um distúrbio causado por uma mutação “frameshift”.

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Mutações de Expansão

  • Também chamadas expansões repetidas de trinucleótidos
  • Tipicamente causado por deslizamento durante a replicação ou reparação do ADN
  • Como regra geral, quanto maior for a expansão, maior a probabilidade de a expansão causar uma doença.
  • A expansão do trinucleótido de repetição é a mutação do DNA responsável por causar qualquer tipo de desordem categorizada como desordem de repetição do trinucleótido.
  • Exemplos de expansões repetidas de trinucleótidos:
    • Doença de Huntington:
      • Doença neurodegenerativa hereditária
      • Causada pela expansão da citosina-adenina-guanina (CAG) repete-se no gene “huntingtin”
      • Tipicamente, os sintomas desenvolvem-se na 4.ª — 6.ª década de vida.
      • As capacidades físicas degeneram e os indivíduos afetados desenvolvem demência.
      • As expansões maiores significam que os indivíduos afetados têm um início de doença mais grave e mais precoce.
    • Síndrome do X Frágil:
      • Causada pela repetição de citosina-guanina-guanina (CGG)
      • Classicamente apresenta-se com uma face alongada e orelhas grandes e proeminentes
    • Ataxia de Friedreich
      • Causado pela repetição de guanina-adenina-adenina (GAA)
      • Ocorre no final da infância com ataxia, sintomas neurológicos e disartria.
Expansão de trinucleótidos repetida

Trinucleótidos de expansão de repetição (mutação de expansão repetida) em relação a mutações pontuais e mutações de inserção
Met: metionina
Pro: proline
Thr: treonina
His: histidina
Ser: sereno
Gln: glutamina
Leu: leucina

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

  • Doença de Huntington: uma doença neurodegenerativa com uma transmissão autossómica dominante. Os indivíduos afetados normalmente desenvolvem sintomas na faixa dos 30, 40 ou 50 anos. A apresentação clássica é de movimentos involuntários, doenças psiquiátricas e problemas intelectuais. A doença de Huntington é causada pela expansão repetida do trinucleótido CAG no gene “Huntingtin”. Não há cura para esta doença e a gestão tem como objectivo melhorar a qualidade de vida.
  • Doença de Tay-Sachs: é uma doença neurodegenerativa transmitida de forma autossómica recessiva. A doença de Tay-Sachs é causada por uma mutação em hexosaminidase-A, o que leva a uma acumulação de gangliosidos GM2. Existe uma grande variação na apresentação da doença e os indivíduos podem apresentar a qualquer momento desde o início da vida até a idade adulta. As características clínicas típicas são fraqueza motora, alterações cognitivas e hipersensibilidade aos estímulos. Ao exame físico, constata-se que os indivíduos afetados têm uma mancha vermelho-cereja na mácula. O tratamento é de suporte, pois não há cura para esta doença.
  • Anemia falciforme: doença genética mais comum nos EUA. A anemia falciforme tem uma transmissão autossómica recessiva. A anemia falciforme é causada por uma mutação no gene da hemoglobina beta com valina, que substitui o ácido glutâmico. Os indivíduos afetados podem ser assintomáticos ou necessitar de internamentos frequentes por complicações da doença. As complicações da anemia falciforme incluem crises vaso-oclusivas, dor torácica aguda, infeções frequentes, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar. Apesar de não haver cura, as complicações da doença são tratadas e prevenidas o mais possível.

Referências

  1. Ajitkumar, A., De Jesus, O. (2021). Huntington Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559166/
  2. Ramani, P.K., Parayil Sankaran, B. (2021). Tay-Sachs Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564432/
  3. Sedrak A., Kondamudi, N.P. (2021). Sickle Cell Disease. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482384/
  4. Queremel Milani, D.A., Tadi, P. (2021). Genetics, Chromosome Abnormalities. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557691/
  5. Ramakrishnan, S., Gupta, V. (2021). Trinucleotide Repeat Disorders. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559254/

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