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Tetraciclinas

As tetraciclinas são uma classe de antibióticos de largo espectro indicados para uma ampla variedade de infeções bacterianas. Estes fármacos ligam-se à subunidade ribossómica 30S para inibir a síntese de proteínas bacterianas. As tetraciclinas cobrem organismos gram-positivos e gram-negativos, bem como bactérias atípicas, como clamídia, micoplasma, espiroquetas e até protozoários. A absorção oral das tetraciclinas diminui com a ingestão de alguns fármacos e suplementos (por exemplo, leite de magnésia) ou alimentos (por exemplo, lacticínios) que contêm catiões polivalentes, como cálcio e magnésio. Os efeitos adversos incluem fotossensibilidade, distúrbios gastrointestinais e pigmentação da pele no caso da minociclina. As tetraciclinas suprimem o crescimento ósseo e descoloram os dentes em crianças e estão contraindicadas na gravidez e na amamentação. É importante realçar que foram aprovadas três novas tetraciclinas pela FDA em 2018, que podem ter um papel no tratamento de certas infeções causadas por organismos resistentes a fármacos. .

Última atualização: Mar 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Contém um núcleo linear, fundido, de 4 anéis
  • Tem uma variedade de grupos funcionais anexados
Estrutura química das tetraciclinas

Estrutura química das tetraciclinas

Imagem: “Skeletal formula of tetracycline” por Vaccinationist. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

  • As tetraciclinas ligam-se reversivelmente à subunidade ribossómica 30S:
    • Bloqueiam a ligação de aminoacil-tRNA ao complexo mRNA-ribossoma
    • Interrompem a síntese de proteínas bacterianas
  • Bacteriostáticas (inibem, mas não matam os organismos)
  • A demeclociclina também é um antagonista da hormona antidiurética (ADH) no túbulo renal.
Local de ação das tetraciclinas na subunidade ribossómica 30s

Local de ação das tetraciclinas na subunidade ribossómica 30S

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Bem absorvidas por via oral
    • A absorção diminui em 1–2 horas após o consumo de produtos lácteos, antiácidos e quaisquer outros produtos que contenham ferro, magnésio, cálcio ou alumínio (por exemplo, suplementos, vitaminas), porque estes elementos se podem ligar às tetraciclinas e reduzir a sua capacidade de ser absorvidas.
  • Distribuição:
    • Distribuído adequadamente nos fluidos corporais
    • Fraca penetração no LCR, exceto a minociclina
    • A minociclina é mais lipofílica → atinge níveis terapêuticos no LCR
    • Distribuição de minociclina ↑ na saliva e lágrimas
    • Distribuição de doxiciclina ↑ nos fluidos prostáticos
  • Metabolismo: a maior parte das tetraciclinas de 1ª geração não é metabolizada.
  • Excreção:
    • Excreção principalmente renal
    • Doxiciclina excretada via bílis/fezes

Indicações

Tabela: Tetraciclinas e as suas indicações
Fármaco Indicações Pérolas
Tetraciclina
(comprimido oral)
  • Actinomicose: quando a penicilina está contraindicada
  • Infeções por gram-negativos:
    • Klebsiella
    • Escherichia coli
    • Acinetobacter
    • Bacteroides
    • Enterobacter
    • Shigella
  • Acne: Cutibacterium (Propionibacterium) acnes
  • Infeções respiratórias:
    • Haemophilus influenzae
    • Streptococcus pneumoniae
    • S. pyogenes
    • Klebsiella
    • Mycoplasma pneumoniae
  • Infeções da pele e dos tecidos moles
    • Staphylococcus aureus
    • S. pyogenes
  • Infeções do trato urinário (ITUs)
    • Klebsiella
    • E. coli
  • DSTs
    • Chlamydia trachomatis
    • Linfogranuloma venéreo
    • Cancroide (Haemophilus ducreyi)
    • Sífilis (Treponema pallidum) – quando a penicilina está contraindicada
  • Infeções oftálmicas: Chlamydia trachomatis (conjuntivite)
  • Piã: Treponema pertenue
  • Amebíase: Entamoeba histolytica
  • Antraz
    • Bacillus anthracis
    • Quando a penicilina está contraindicada
  • Infeção de Vincent (gengivite ulcerativa necrosante aguda)
    • Fusobacterium fusiforme
    • Quando a penicilina está contraindicada
  • Listeriose
    • Listeria monocytogenes
    • Quando a penicilina está contraindicada
  • Cólera: Vibrio cholerae
  • Febre recorrente: Borrelia recurrentis
  • Infeções por Rickettsia
    • Grupo Typhus
    • Febre macular das Montanhas Rochosas
    • Coxiella burnetii (febre Q)
  • Infeções zoonóticas:
    • Bartonella
    • Brucelose (febre mediterrânea/ondulante): em associação a aminoglicosídeos
    • Tularemia: Francisella tularensis
    • Peste: Yersinia pestis
    • Psitacose (febre de papagaio): Chlamydia psittaci
Uso off-label: parte do tratamento polifarmacológico para Helicobacter pylori (úlcera péptica)
Doxiciclina
  • Comprimido oral
  • Cápsula oral
  • Xarope/suspensão oral
  • Solução injetável (IV)
Indicações para tetraciclina, mais:
  • Doença de Lyme (Borrelia spp.)
  • Rosácea (apenas lesões inflamatórias)
  • Pneumonia adquirida na comunidade
  • Infeções cutâneas por Staphylococcus aureus, incluindo MRSA
  • Profilaxia de Plasmodium falciparum (malária)
  • Tratamento de 1ª linha para a doença de Lyme, a não ser que haja contraindicação
  • Atividade da doxiciclina > tetraciclina
  • Não é necessário nenhum ajuste de dose na lesão renal
Minociclina
  • Comprimido oral
  • Cápsula oral
  • Solução injetável (IV)
Indicações para tetraciclina, mais:
  • Estado de portador meningocócico
  • Meningite: Neisseria meningitidis
  • Micobactérias atípicas
Demeclociclina
  • Numerosos alvos bacterianos e indicações
  • Agora raramente é usada como um agente antibacteriano
  • Usada no tratamento de SIADH crónica
  • Induz diabetes insipidus nefrogénico
Tigeciclina
(solução injetável (IV))
  • Pneumonia adquirida na comunidade
  • Infeções da pele e dos tecidos moles, incluindo MRSA
  • Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)
  • Infeções intra-abdominais, incluindo MRSA
  • Derivado das tetraciclinas, na verdade uma glicilciclina
  • Usa-se quando não há alternativas e/ou quando há resistência às tetraciclinas
  • Apenas utilização IV
  • Não é necessário fazer nenhum ajuste de dose na lesão renal
  • Não deve ser usada para infeções da corrente sanguínea
  • Não é suscetível a mecanismos de resistência às tetraciclinas

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Distúrbios gastrointestinais:
    • Náuseas e vómitos são os efeitos colaterais mais comuns
    • Deve aconselhar-se os pacientes a fazer a medicação com água e a sentar-se na posição vertical durante 30 minutos após a ingestão para prevenir a esofagite.
  • Fotossensibilidade da pele:
    • A interação química entre o fármaco/metabolito na pele e os raios ultravioleta pode causar uma reação semelhante a uma queimadura solar severa.
    • Deve aconselhar-se os pacientes a evitar a luz solar direta e os raios ultravioleta artificiais (ou seja, cabines para bronzeamento) e usar roupas de proteção e protetor solar.
  • ↓ Crescimento ósseo: crianças < 8 anos
  • Amarelecimento dos dentes e hipoplasia do esmalte: normalmente em crianças < 8 anos de idade
  • Hepatotoxicidade
  • Disfunção vestibular com minociclina ou doxiciclina
  • Reação semelhante ao lúpus induzida por fármacos com minociclina
  • Síndrome de Fanconi com tetraciclinas expiradas

Contraindicações

  • Gravidez (categoria D):
    • Pode causar defeitos congénitos, hepatotoxicidade na mãe e desenvolvimento anormal dos dentes como acima
    • A exceção é a doxiciclina para o tratamento de Rickettsia spp.
  • Crianças < 8 anos de idade, exceto a doxiciclina para o tratamento de Rickettsia spp.
  • Insuficiência renal, exceto com a doxiciclina por causa da sua eliminação GI

Precauções

  • Amamentação:
    • Presente no leite materno em pequenas quantidades
    • Evitar cursos prolongados ou repetidos.
    • Utilização de curto prazo aceitável
    • Anteriormente havia uma preocupação teórica com a coloração dos bebés; é possível haver deposição óssea e nos dentes, inibindo o crescimento, mas estudos recentes sugerem que isto é improvável
  • Doença/insuficiência hepática preexistente: doses altas podem causar toxicidade hepática.
  • Interações farmacológicas:
    • Anticonvulsivantes: diminuem a eficácia das tetraciclinas e alteram os níveis do fármaco anticonvulsivante
    • Varfarina: ↑ INR
    • Contracetivos orais: eficácia diminuída
  • Aviso “black box” para a tigeciclina: associado a ↑ mortalidade

Mecanismos de Resistência

  • Desenvolvimento de bombas de efluxo mediadas por plasma para ejeção ativa, limitando a capacidade do fármaco para se acumular nas células
  • Diminuição da penetração na parede celular
  • As proteínas de proteção ribossómica impedem a ligação.
  • Destruição enzimática

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de Tetraciclinas
Fármaco Farmacocinética Indicação Efeitos adversos
Tetraciclina
  • Absorvida por via oral
  • Excretada pelos rins e bílis
  • Infeções respiratórias
  • Infeções da pele e dos tecidos moles
  • Acne
  • Infeções por Clostridium
  • DSTs
  • Antraz
  • Infeções zoonóticas
  • Distúrbios GI
  • Coloração dos dentes
  • Esofagite
Doxiciclina
  • Absorvida por via oral
  • Excretada via bílis/fezes
  • Como as tetraciclinas, mais:
    • Infeções por espiroquetas
    • Pneumonia adquirida na comunidade
  • Mais eficaz para o acne
  • Distúrbios GI
  • Mais fotossensibilizante
  • Esofagite
Minociclina
  • Absorvida por via oral
  • Excretada pelos rins e bílis
Como as tetraciclinas, mais:
  • Neisseria meningitidis
  • Micobactérias atípicas
  • Distúrbios GI
  • Menos fotossensibilizante
  • Coloração dos dentes
  • Pigmentação da pele cinza-ardósia
  • Reação semelhante ao lúpus

Referências

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  6. Moullan N, Mouchiroud L, Wang X, et al. (2015). Tetracyclines disturb mitochondrial function across eukaryotic models: a call for caution in biomedical research. Cell Reports 10:1681–1691. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4565776/
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