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Talassemia

A talassemia é uma causa hereditária de anemia microcítica hipocrómica e resulta de uma deficiência nas cadeias de globina α ou β, resultando numa hemoglobinopatia. A apresentação clínica da talassemia depende do número de cadeias de globina afetadas e pode variar desde assintomática até transfusão-dependente. O diagnóstico pode ser confirmado por eletroforese da hemoglobina, que irá mostrar a presença de cadeias anormais de α- ou β-globina.

Última atualização: 14 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Características da doença

  • As talassemias são distúrbios hereditários da hemoglobina (Hb) dos genes α- ou β-globina. Defeitos nestes genes levam a uma conformação anormal da hemoglobina levando a uma estrutura e função anormal dos eritrócitos.
  • Apresenta-se como anemia microcítica hipocrómica:
    • Casos leves podem ser assintomáticos.
    • Casos graves podem levar a esplenomegalia, hemólise e anormalidades esqueléticas.

Epidemiologia

  • Prevalência mundial:
    • α-talassemia: 5%; mais comum na África e na Ásia
    • β-talassemia: 3%; mais comum no Mediterrâneo
  • Igual incidência em homens e mulheres

Etiologia

  • Doença autossómica recessiva
  • α-talassemia : 2 genes α (HbA 1 e HbA 2) = 4 alelos (αα/αα)
    • Cromossoma 16: erro de deleção
    • 4 apresentações da doença:
      • Mínima: deleção do gene 1 α
      • Minor: deleção de 2 genes α (mesmo cromossoma = cis, cromossomas opostos = trans)
      • Doença HbH: deleção de 3 genes α
      • Hb Barts: deleção de 4 genes α
  • β-talassemia: 1 gene β (HbB) = 2 alelos
    • Cromossoma 11:
      • Mutação de splicing (β + : expressão diminuída) ou
      • Mutação nonsense (β 0 : expressão ausente)
    • 2 apresentações da doença:
      • Talassemia minor: heterozigótico, síntese diminuída de aproximadamente 50%
      • Talassemia major: homozigótico, sem produção de β globulina, aumento de HbA₂(α₂δ₂) e HbF (α₂γ₂), sem HbA
Tabela: Etiologia da α-talassemia
Número de genes afetados/genótipo Doença Apresentação
1
(αα/α-)
α-talassemia mínima Portador silencioso
2
(α-/α-; trans)
(αα/–; cis)
α-talassemia minor
  • Traço talassémico (2= traço talassémico)
  • Anemia leve
  • Cis: piora com o passar das gerações
3
(α-/–)
HbH (4 cadeias β) Anemia moderada a grave
4
(–/–)
Hb Barts (4 cadeias γ) Hidropsia fetal (incompatível com a vida)
Hb: hemoglobina
Tabela: Etiologia da β-talassemia
Número de genes afetados/genótipo Doença Apresentação
β0/β ou β+/β Talassemia minor Assintomático (leve)
β0/β0 ou β+/β+ Talassemia major (anemia de Cooley) Dependente de transfusão

Fisiopatologia

  • Formação anormal da Hb: leva à agregação da Hb que danifica as membranas dos glóbulos vermelhos (GV).
  • Os GV danificados sofrem hemólise, resultando em:
    • Anemia
    • Cálculos biliares pigmentados
  • A eritropoiese ineficaz (devido à falta de componentes normais de Hb) leva a:
    • Anemia → insuficiência cardíaca de alto débito
    • Expansão da medula óssea
    • Hematopoiese extramedular → hepatomegalia e/ou esplenomegalia
  • Sobrecarga de ferro (pelas múltiplas transfusões para compensar os GV nativos danificados)
    • Aumento compensatório na captação GI de ferro
    • Endocrinopatias

Apresentação Clínica

Tabela: Apresentação clínica com base na alteração da Hb
Doença Apresentação clínica
α-talassemia mínima Fase assintomática
α-talassemia minor
  • Descoberta incidental
  • Anemia microcítica hipocrómica leve
  • Descendentes com HbH
Doença HbH
  • Anemia grave (desde o nascimento)
  • Expansão da medula óssea
    • Protuberância frontal
    • Fácies de esquilo
    • Fraturas de fragilidade
  • Dependente de transfusão: leva à sobrecarga de ferro
Hb Barts
  • In utero
  • Insuficiência cardíaca de alto débito, anasarca
  • Hepatoesplenomegalia
  • Morte (in utero) ou primeira infância
β-talassemia minor
  • Descoberta incidental
  • Anemia microcítica hipocrómica
  • Baço palpável (raro)
β-talassemia major (anemia de Cooley)
  • Anemia grave (aproximadamente 6 meses de idade)
  • Expansão da medula óssea
    • Protuberância frontal
    • Fácies de esquilo
    • Fraturas por fragilidade
  • Dependente de transfusão: leva à sobrecarga de ferro
Hb: hemoglobina
Frontal bossing devido à necessidade excessiva de hematopoiese

Protuberância frontal devido à necessidade excessiva de hematopoiese

Imagem : “Frontal bossing (abnormally enlarged forehead) in a child” por National Human Genome Research Institute (NIH). Licença: Public Domain

Diagnóstico

Estudos iniciais

  • História médica e familiar completa (++ em áreas de alto risco).
  • Solicitar hemograma completo com índices eritrocitários e esfregaço de sangue periférico.
  • No hemograma:
    • Hb → geralmente < 11 g/dL ou < 6 g/dL na anemia de Cooley
    • VCM → microcítico (< 70 fL) nas talassemias
    • HCM → baixa em talassemias
    • Distribuição dos eritrócitos → pouco útil nas talassemias (pode ser normal ou elevada)
  • No esfregaço de sangue periférico:
    • Células-alvo (mais comuns)
    • Corpo de Howell-Jolly: pontinhado azul nos GV (remanescentes de DNA)
    • Anisocitose: hemácias de tamanhos diferentes
    • Corpos de inclusão: vistos apenas na doença da hemoglobina H (HbH) (agregação 4 β)
    • Corpos de Heinz: mancha vermelha na periferia das hemácias (Hb desnaturada)
    • Pontilhado basófilo
    • Para lembrar as características vistas num esfregaço de sangue periférico de um paciente com talassemia, temos a mnemónica THAL:
      • Target cell – Células em alvo (mais comum)
      • Howell Jolly body – Corpos de Howell Jolly
      • Anisocytosis – anisocitose
      • Low MCH, MCV and Hb – VCM, HCM e Hb diminuídos
  • Se houver suspeita de hemólise, solicitar LDH:
    • Se a LDH estiver elevada e houver suspeita de hemólise, pedir a contagem de reticulócitos: elevada na doença de HbH.
  • Estudo da cinética do ferro: normal nas talassemias, anormal em outras causas de anemia
Esfregaço periférico microcítico, anemia hipocromia

Esfregaço Periférico: anemia microcítica hipocrómica com células em alvo (olho de boi); anisocitose (hemácias com tamanhos diferentes).

Imagem: “Target cells (Codocytes, Leptocytes or Mexican hat cells)” pelo Prof. Osaro Erhabor. Licença: CC0 1.0

Estudos confirmatórios

  • Se os estudos de ferro forem normais, pedir eletroforese de Hb.
  • Os estudos normais de eletroforese de Hb mostram:
    • HbA: 95%
    • HbA2: 3%–5%
    • HbF: quantidade mínima
    • Sem HbH ou Hb Barts com eletroforese de Hb normal
  • Na α-talassemia:
    • Mínima: percentagem normal de HbA e HbA 2
    • Minor (traço talassémico): percentagem normal de HbA e HbA2, mas o hemograma mostra anemia
    • Doença de HbH: β-tetrâmeros (ou seja, a eletroforese de Hb mostrará apenas uma banda β)
    • Hb Barts: γ-tetrâmeros (ou seja, a eletroforese de Hb mostrará apenas uma banda γ)
  • Na β-talassemia
    • Minor:
      • ↓ HbA (93%)
      • ↑ HbA₂ (5%)
      • ↑ HbF (2%)
    • Maior:
      • Sem HbA
      • ↑ HbF (90%)
      • ↑ HbA₂ (10%)
  • Outros estudos auxiliares:
    • A radiografia mostrará osteopenia e crânio com aparência de “cabelos em pé”.
    • Um ecocardiograma pode mostrar uma redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Tratamento

α- e β-talassemia minor

  • Os pacientes geralmente são assintomáticos e nenhuma terapia crónica está indicada.
  • A suplementação periódica de folato pode ser útil durante períodos de stresse fisiológico (p. ex., gravidez).
  • Aconselhamento genético em relação ao risco na descendência.

Anemia de Cooley e doença HbH

  • Transfusões:
    • Os pacientes são dependentes de transfusão.
    • Nível alvo de Hb > 10 g/dL
    • Suplementação de folato, se não transfundido
  • Esplenectomia e colecistectomia:
    • As esplenectomias reduzem as necessidades de transfusão.
    • Vacinas pós-esplenectomia (organismos encapsulados)
      • Anti-pneumocócica
      • Haemophilus influenzae tipo b
      • Conjugado pneumocócico
    • Colecistectomia para prevenir cálculos biliares recorrentes
  • Quelantes de ferro:
    • Reduz os níveis séricos de ferro
    • Desferoxamina (IV)
    • Deferiprona/deferasirox (formulações orais)
  • Terapia endócrina:
    • Administrar hormonas em falta.
    • Bisfosfonatos para prevenir osteopenia e osteoporose
    • Agentes de fertilidade
  • Terapia definitiva: transplante alogénico de células-estaminais
  • Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras doenças associadas à anemia microcítica ou com células em alvo.

  • Anemia por deficiência de ferro: causa principal de anemia microcítica hipocrómica além da talassemia. Os pacientes podem apresentar palidez e fadiga fácil. Estudos de ferro são necessários para obter o diagnóstico. Os resultados do estudo de ferro indicarão níveis reduzidos de ferro e um aumento da capacidade total de ligação do ferro. O tratamento é feito com suplementação oral de ferro.
  • Anemia das doenças crónicas (“anemia de inflamação crónica”): secundária a doença inflamatória, infeciosa ou maligna. Os pacientes apresentam achados semelhantes aos da deficiência de ferro, como a palidez e a fadiga fácil. Estudos de ferro revelarão baixos níveis de ferro sérico e transferrina; entretanto, os níveis de ferritina estarão normais ou aumentados. O tratamento é direcionado para a resolução da doença crónica subjacente.
  • Doença hepática: As células em alvo podem ser vistas no esfregaço de sangue periférico de pacientes com doença hepática. Essas células em alvo, de aparência grande e de um alvo, são formadas devido ao excesso de lipídios na membrana.
  • Pacientes pós-esplenectomia: Células em alvo e corpos de Howell-Jolly aparecem no esfregaço de sangue periférico de pacientes após esplenectomia. Os pacientes também podem ter um aumento leve a acentuado na contagem de plaquetas (trombocitose).

Referências

  1. Needs T., Gonzalez-Mosquera L.F., Lynch D.T. (2020). Beta Thalassemia. StatPearls. Retrieved July 5, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531481/
  2. Harewood J., Azevedo A.M. (2020). Alpha Thalassemia. StatPearls. Retrieved July 5, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441826/
  3. Scordino T. (2016). Target Cells. American Society of Hematology. Morphologic Variants of Normal Cells. https://imagebank.hematology.org/image/60310/target-cells

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