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Sulfonamidas e Trimetoprim

As sulfonamidas são uma classe de antibióticos que inibe a síntese do ácido fólico em agentes patogénicos. O fármaco padrão desta classe é o sulfametoxazol. Embora não sejam tecnicamente sulfonamidas, o trimetoprim, a dapsona e a pirimetamina também são importantes agentes antimicrobianos que inibem a síntese de ácido fólico. Os agentes são frequentemente combinados com sulfonamidas, o que resulta num efeito sinérgico. A principal indicação para a sua utilização é o tratamento da infeção do trato urinário (embora tenha surgido uma resistência significativa). Além disso, os fármacos são usados para tratar e prevenir infeções oportunistas, como encefalite por toxoplasmose e pneumonia pneumocística em indivíduos imunocomprometidos. Os efeitos adversos mais comuns são reações de hipersensibilidade, febre, erupção cutânea, distúrbios gastrointestinais e reações hematológicas. Geralmente, os fármacos estão contraindicados na gravidez, em bebés/crianças doentes e em indivíduos com anemia megaloblástica ou insuficiência renal grave.

Última atualização: 7 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Os antibióticos sulfonamidas são fármacos antimicrobianos que contêm um grupo funcional sulfonamida.

  • O sulfametoxazol é o fármaco padrão desta classe.
  • Outros antibióticos sulfonamidas incluem:
    • Sulfadiazina
    • Sulfisoxazol
  • Muitos outros fármacos de sulfonamida não são antibióticos:
    • Sulfassalazina (trata a doença de Crohn)
    • Sulfonilureias (agentes antidiabéticos, como glipizida)
    • Alguns diuréticos (por exemplo, acetazolamida, clortalidona, furosemida e hidroclorotiazida)
    • Alguns fármacos antivirais e antirretrovirais
    • Alguns inibidores COX-2

Fármacos com mecanismo de ação semelhante aos antibióticos sulfonamidas (mas não tecnicamente sulfonamidas):

  • Trimetoprim
  • Dapsona
  • Pirimetamina

Associação de fármacos (funcionam sinergicamente):

  • Trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) (vendido comercialmente como Septra e Bactrim)
  • Eritromicina-sulfisoxazol

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os antibióticos sulfonamidas contêm um grupo funcional sulfonamida, que é um enxofre ligado a:

  • 2 moléculas de oxigénio separadas, cada uma através de uma ligação dupla
  • 1 nitrogénio
  • 1 cadeia lateral do grupo R

Mecanismo de ação

As sulfonamidas, o trimetoprim, a dapsona e a pirimetamina perturbam a síntese de ácido fólico em micróbios.

  • Síntese de ácido fólico:
    • A dihidropteroato sintase converte o ácido para-aminobenzoico (PABA) em dihidrofolato.
    • A dihidrofolato redutase converte o dihidrofolato em tetra-hidrofolato.
    • O tetraidrofolato é usado para sintetizar purinas, que são necessárias para a síntese de DNA.
    • Os humanos obtêm o tetraidrofolato a partir da dieta, porém os organismos unicelulares têm de sintetizar o tetraidrofolato.
  • Sulfonamidas e dapsona:
    • Análogos estruturais do PABA
    • Competem com o PABA na ligação à dihidropteroato sintase bacteriana (inibição competitiva) → bloqueia a conversão de PABA em dihidrofolato
    • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → bactéria não consegue sintetizar purinas → interrompe a síntese de DNA bacteriano
  • Trimetoprim e pirimetamina:
    • Inibem a dihidrofolato redutase:
      • Trimetoprim: liga-se seletivamente à dihidrofolato redutase bacteriana
      • Pirimetamina: liga-se seletivamente à dihidrofolato redutase parasitária
    • Bloqueia a formação de tetrahidrofolato a partir de dihidrofolato
    • ↓ Dihidrofolato → ↓ tetrahidrofolato → bactéria não consegue sintetizar purinas → interrompe a síntese de DNA bacteriano
  • Estes fármacos são bacteriostáticos quando administrados de forma independente, mas bactericidas quando administrados em combinação:
    • TMP-SMX
    • Sulfadiazina + pirimetamina
Mecanismo de ação das sulfonamidas e do trimetoprim na via do ácido fólico

Mecanismo de ação das sulfonamidas e do trimetoprim na via do ácido fólico

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismos de resistência

  • Algumas bactérias usam folato exógeno → não dependente da síntese de folato pelo PABA → sem suscetibilidade às sulfonamidas
  • Mutações que levam à superprodução de substratos ou enzimas:
    • ↑ PABA → resistência às sulfonamidas
    • ↑ Dihidrofolato redutase → resistência ao trimetoprim
  • As mutações e/ou plasmídeos codificam genes com um local de ligação ao fármaco alterado → ↓ afinidade:
    • Dihidropteroato sintetase com baixa afinidade para as sulfonamidas
    • Dihidrofolato redutase com baixa afinidade para o trimetoprim
  • Limita a permeabilidade aos fármacos

Farmacocinética

Distribuição

  • TMP-SMX:
    • Localizações:
      • Ouvido médio
      • Expetoração e secreções brônquicas
      • Fluido prostático e vaginal
      • Líquido cefalorraquidiano
      • Atravessa a placenta (teratogénico)
    • O TMP é mais lipossolúvel do que o SMX → formulado num rácio 1:5, que resulta numa concentração ótima para efeito sinérgico 
  • Pirimetamina:
    • Rins
    • Pulmão
    • Fígado
    • Baço

Absorção, metabolismo e eliminação

  • Absorção: geralmente bem absorvido por via oral
  • Ligação às proteínas: Todos estão ligados às proteínas (variando de 40%–90%):
    • SMX: 70%
    • TMP: 45%
    • Dapsona: 70%–90%
    • Pirimetamina: 87%
  • Metabolismo:
    • Algum metabolismo hepático
    • O SMX sofre hidroxilação via CYP2C9.
  • Eliminação:
    • Renal: fármaco e metabolitos inalterados
    • Semi-vida: intermédia a longa (prolongada na insuficiência renal):
      • TMP-SMX: 9–12 horas
      • Dapsona: 28 horas
      • Pirimetamina: 80-95 horas

Indicações

Espectro de atividade: TMP-SMX

Devido à resistência significativa, especialmente contra o TMP-SMX, os agentes são mais bem empregues após o teste de sensibilidade aos antibióticos. A atividade pode ser contra:

  • Bactérias gram-positivas:
    • Staphylococcus (incluindo MRSA)
    • Streptococcus (cobertura não confiável, resistência significativa contra S. pneumoniae)
  • Bactérias gram-negativas:
    • Enterobacteriaceae:
      • Escherichia coli (resistência significativa)
      • Klebsiella
      • Enterobacter
      • Salmonella
      • Shigella
    • Haemophilus influenzae
    • Morganella
    • Clamídia
    • Neisseria
  • Agentes patogénicos oportunistas:
    • Pneumocystis jiroveci
    • Toxoplasma gondii
    • Nocardia
  • Organismos NÃO cobertos pelo TMP-SMX:
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Rickettsia

Indicações para terapêutica com TMP-SMX

  • Infeções do trato urinário:
    • Indicação primária para TMP-SMX
    • Aumento da resistência a E. coli
  • Prostatite
  • Exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Otite média aguda
  • Diarreia do viajante causada por E. coli
  • Salmonella sistémica
  • Shigelose
  • Pneumonia por Pneumocystis (tratamento e profilaxia)
  • Uso off-label:
    • Feridas por dentadas
    • Celulite com alto risco de MRSA
    • Meningite e abcessos intracranianos
    • Osteomielite e infeções articulares protésicas

Indicações para dapsona

  • Lepra
  • Profilaxia e tratamento em indivíduos com HIV contra:
    • Encefalite toxoplasmática
    • Pneumonia por Pneumocystis
  • Doenças dermatológicas:
    • Dermatite herpetiforme
    • Dermatoses bolhosas autoimunes (por exemplo, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso)
    • Policondrite recidivante
    • Manifestações dermatológicas do lúpus eritematoso sistémico (LES)

Indicações para pirimetamina

  • Profilaxia e tratamento em indivíduos com HIV contra:
    • Encefalite toxoplasmática (em combinação com uma sulfonamida (por exemplo, sulfadiazina))
    • Pneumonia por Pneumocystis
  • Cistoisosporíase

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Reações de hipersensibilidade
  • Febre
  • Reações dermatológicas:
    • Erupções cutâneas
    • Dermatite esfoliativa
    • Fotossensibilidade
    • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Náuseas, vómitos e/ou diarreia
  • Cristalúria (com pH urinário neutro ou ácido)
  • Reações hematológicas:
    • Anemia hemolítica (especialmente em indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD))
    • Anemia megaloblástica
    • Anemia aplástica
    • Granulocitopenia
    • Trombocitopenia

Contraindicações

  • Hipersensibilidade a fármacos à base de sulfa
  • Anemia megaloblástica devido a deficiência de folato
  • Deficiência de G6PD
  • Bebés < 2 meses de idade
  • Doença renal grave
  • Gravidez (especialmente no primeiro trimestre devido ao ↑ risco de defeitos do tubo neural)
  • Amamentação se bebé com:
    • < 1 mês de idade
    • Icterícia, prematuridade ou doença
    • Deficiência de G6PD

Comparação de Antibióticos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias formas. Uma forma é classificar os antibióticos por mecanismo de ação.

Tabela: Antibióticos classificados por mecanismo de ação primário
Mecanismo Classe de antibióticos
Inibidores da síntese da parede celular bacteriana
  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Penemes
  • Diversos
Inibidores da síntese de proteínas bacterianas
  • Tetraciclinas
  • Macrólidos
  • Cetolídeos
  • Lincosamidas
  • Estreptograminas
  • Linezolida
Agentes que atuam contra DNA e/ou folato
  • Sulfonamidas
  • Trimetoprim
  • Fluoroquinolonas
Agentes antimicobacterianos
  • Agentes anti-TB
  • Agentes anti-hanseníase (lepra)
  • Agentes micobacterianos atípicos

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. May, D. B. (2020). Trimethoprim-sulfamethoxazole: An overview. In Mitty, J. (Ed.), UpToDate, Retrieved July 19, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/trimethoprim-sulfamethoxazole-an-overview
  2. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 19, 2021 from:
    1. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole): https://www.uptodate.com/contents/trimethoprim-sulfamethoxazole-co-trimoxazole-drug-information
    2. Dapsone: https://www.uptodate.com/contents/dapsone-systemic-drug-information
    3. Pyrimethamine: https://www.uptodate.com/contents/pyrimethamine-drug-information
    4. Sulfadiazine: https://www.uptodate.com/contents/sulfadiazine-drug-information
  3. Kemnic, T. (2021). Trimethoprim sulfamethoxazole. In StatPearls. Retrieved July 19, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/30613/
  4. Kurien, G. (2021). Dapsone. In StatPearls. Retrieved July 19, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/20256/

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