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Síndrome IPEX

A síndrome IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X) é uma deficiência congénita rara de células T, associada à disfunção do fator de transcrição FOXP3. Este fator regula o desenvolvimento de uma linhagem de células T reguladoras e as disfunções geralmente resultam em autoimunidade. A condição manifesta-se como enteropatia autoimune, dermatite eczematosa, distrofia ungueal, endocrinopatias autoimunes e doenças autoimunes da pele. A única forma de tratamento da IPEX é o transplante de medula óssea.

Última atualização: Mar 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Ocorre em 1 em 1,6 milhões de pessoas
  • Foram relatados menos de 300 casos de síndrome IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X)

Etiologia

  • Tem um padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X, por isso afeta principalmente homens
  • Causada por uma mutação no gene que codifica o fator de transcrição da proteína forkhead box 3 (FOXP3), localizado em Xp11.23-Xq13.3
Herança recessiva ligada ao x

Padrão de hereditariedade da agamaglobulinemia ligada ao X. Observar que a mãe deve contribuir com o gene X defeituoso para o filho do sexo masculino, para que o mesmo expresse esse fenótipo.

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia

  • A mutação causa uma ativação disfuncional das células T reguladoras, tendo como alvo os tecidos do hospedeiro (autoimunidade).
  • Interrupções na via reguladora do FOXP3 podem levar a doenças autoimunes específicas de órgão, envolvendo a pele, o trato gastrointestinal (GI) e as glândulas endócrinas.
  • Também associada à perda de células T reguladoras CD4+ CD25+, que estão ligadas à autoimunidade

Apresentação Clínica

Os sinais de autoimunidade sistémica começam a apresentar-se no 1º ano de vida.

  • Apresentação da tríade clássica:
    1. Enteropatia:
      • Diarreia crónica (primeiro sintoma mais comum)
      • Alergias ou infeções alimentares subjacentes
    2. Endocrinopatia:
      • Hiper ou hipotiroidismo
      • Tiroidite
      • Diabetes mellitus tipo 1
      • Défice atípico da hormona do crescimento
      • Hipoadrenalismo
    3. Dermatite:
      • Eczema ou dermatite eczematosa
      • Distrofia das unhas
  • Outros sintomas incluem:
    • Linfadenopatia
    • Citopenias
    • Maior suscetibilidade a infeções
    • Doença renal
    • Síndrome de dificuldade respiratória aguda
    • Perda de peso
    • Alopecia
    • Esplenomegalia
    • Artrite
    • Má evolução estaturo-ponderal

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome IPEX segue critérios sistemáticos consistentes com:

  • Exame clínico: tríade clássica de autoimunidade num lactente ou criança do sexo masculino (dermatite, enteropatia e distúrbio da tiroide ou diabetes insulino-dependente)
  • História familiar: a maioria das mutações é familiar; os casos esporádicos são raros
  • Teste genético: variante patogénica hemizigótica em FOXP3
  • Achados laboratoriais: células T reguladoras CD4+ CD25+ severamente reduzidas/ausentes

Tratamento

São usados inúmeros fármacos e a administração depende das manifestações de cada doente:

  • Corticosteroides: tratamento de primeira linha
  • Ciclosporina A, sirolimus ou FK506: imunossupressão dirigida a células T
  • Transplante de medula óssea: única cura potencial para a síndrome IPEX
  • Nutrição parenteral total (NPT): fornece nutrição em casos de enteropatias graves
  • Tratamento padrão da diabetes mellitus e da doença autoimune da tiroide (e.g., suplementação de insulina e hormona tiroideia)
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e antibioterapia profilática para tratar a neutropenia autoimune associada
  • Esteroides tópicos e agentes anti-inflamatórios: para tratar o eczema

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome IPEX:

  • Síndrome de Wiskott-Aldrich: distúrbio misto ligado ao X de deficiência de células B e T. A síndrome é causada por uma mutação no gene WAS que leva ao comprometimento do citoesqueleto de actina, fagocitose e quimiotaxia, comprometimento do desenvolvimento plaquetário e, em geral, perda das respostas humorais e celulares. Apresenta-se como eczema, distúrbios hemorrágicos, infeções oportunistas recorrentes e autoimunidade.
  • Síndrome de Omenn: forma autossómica recessiva de imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês) causada por mutações nos genes RAG1 ou RAG2. Apresenta-se com diarreia crónica; eritrodermia; descamação; alopécia; má evolução estaturo-ponderal; linfadenopatia; hepatoesplenomegalia; infeções fúngicas, bacterianas e virais recorrentes; e níveis elevados de eosinófilos e IgE sérica.
  • Diabetes neonatal transitório: forma de diabetes que se apresenta nas primeiras semanas de vida, mas é transitória. Geralmente causada por genes disfuncionais no cromossoma 6. Os bebés afetados entram em remissão dentro de alguns meses, embora a possibilidade de recaída em diabetes permanente na adolescência ou na idade adulta permaneça. Apresenta-se como hiperglicemia, desidratação e má evolução estaturo-ponderal na infância.
  • Imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês): a forma mais grave de imunodeficiência primária. A SCID é um distúrbio genético que envolve uma resposta defeituosa de anticorpos devido ao envolvimento direto de linfócitos B ou por ativação inadequada de linfócitos B devido a células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por PCR quantitativa e citometria de fluxo.
  • Trombocitopenia ligada ao X: distúrbio hemorrágico que afeta homens devido ao seu padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X. Caracteriza-se por baixos níveis de plaquetas e apresenta-se com hemorragia que ocorre espontaneamente ou após pequenos traumas.
  • Hipoplasia pancreática ou agenesia: subdesenvolvimento congénito ou completa ausência de desenvolvimento embrionário do pâncreas. O pâncreas é de origem endodérmica, desenvolvendo-se normalmente a partir do intestino anterior. Pode apresentar-se de forma assintomática ou com hiperglicemia, dor abdominal, diabetes mellitus, obstrução do ducto biliar ou sinais de pancreatite.

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