Síndrome IPEX

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Ocurre en 1 de cada 1,6 millones de personas
• Se han descrito menos de 300 casos del síndrome IPEX (immunodesregulación, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X)

Etiología

• Tiene un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, por lo que afecta principalmente a los hombres
• Causada por una mutación en el gen que codifica el factor de transcripción FOXP3, localizado en Xp11.23-Xq13.3

Fisiopatología

• La mutación provoca una activación disfuncional de las células T reguladoras hacia los tejidos del huésped (autoinmunidad).
• Las alteraciones de la vía reguladora de FOXP3 pueden dar lugar a enfermedades autoinmunes específicas a órganos que afectan a la piel, el tracto gastrointestinal y las glándulas endocrinas.
• También se asocia a la pérdida de células reguladoras T CD4⁺ CD25⁺, que están relacionadas con la autoinmunidad

Presentación Clínica

Los signos de autoinmunidad sistémica comienzan a presentarse en el 1er año de vida.

• Presentación clásica con tríada:
  1. Enteropatía:
     • Diarrea crónica (primer síntoma más común)
     • Alergias alimentarias severas o infecciones
     • Hepatitis autoinmune
  2. Endocrinopatía:
     • Hiper o hipotiroidismo
     • Tiroiditis
     • Diabetes mellitus de tipo 1
     • Deficiencia atípica de la hormona del crecimiento
     • Hipoadrenalismo
  3. Dermatitis:
     • Eczema o dermatitis eczematosa
     • Distrofia ungueal
• Otros síntomas son:
  • Linfadenopatía
  • Citopenias
  • Mayor susceptibilidad y respuestas exageradas a infecciones
  • Enfermedad renal
  • Síndrome de dificultad respiratoria agudo
  • Pérdida de peso
  • Alopecia
  • Esplenomegalia
  • Artritis
  • Fallo en el desarrollo
• Brotes de enfermedad o «flares» son un empeoramiento repentino de los síntomas autoinmunes o alérgicos y pueden ser provocados por infecciones, vacunas o reacciones alérgicas a los alimentos.

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

Las pruebas diagnósticas del síndrome IPEX siguen criterios sistemáticos coherentes con:

• Examen clínico: una tríada clásica de autoinmunidad en un bebé o niño varón (dermatitis, enteropatía y trastorno tiroideo o diabetes insulinodependiente)
• Antecedentes familiares: la mayoría de las mutaciones son familiares; los casos esporádicos son poco comunes
• Pruebas genéticas: variante patogénica hemizigótica en FOXP3
• Hallazgos de laboratorio: reducción severa/ausencia de células T reguladoras CD4⁺ CD25⁺.

Tratamiento

Se utilizan numerosos medicamentos y su administración depende de las manifestaciones de cada paciente:

• Brotes agudos de enfermedad:
  • Glucocorticosteroides intravenosos en dosis altas: tratamiento de primera línea
  • Puede ser necesaria la reanimación con líquidos.
  • Nutrición parenteral total: proporciona nutrición y descanso intestinal en casos de diarrea severa y desnutrición
  • Reintroducción gradual de la leche materna o fórmula altamente hidrolizada
• Tratamiento a largo plazo:
  • Ciclosporina A, sirolimus (preferido) o FK506: Inmunosupresión dirigida a células T
  • Evitar los alérgenos alimentarios y las vacunas.
  • Trasplante de células hematopoyéticas: única cura posible para el síndrome IPEX
  • Tratamiento estándar para la diabetes mellitus y la enfermedad tiroidea autoinmune (e.g., suplementos de insulina y hormonas tiroideas)
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos y terapia antibiótica profiláctica para tratar la neutropenia autoinmune asociada
  • Esteroides tópicos y agentes antiinflamatorios: para tratar el eczema

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes condiciones son diagnósticos diferenciales para el síndrome IPEX:

• Síndrome de Wiskott-Aldrich: un trastorno mixto ligado al cromosoma X de deficiencia de células B y T. El síndrome es causado por una mutación del gen WAS que provoca una alteración del citoesqueleto de actina, de la fagocitosis y de la quimiotaxis, una alteración del desarrollo de las plaquetas y, en general, una pérdida de las respuestas humoral y celular. Se presenta como eczema, trastornos hemorrágicos, infecciones oportunistas recurrentes y autoinmunidad.
• Síndrome de Omenn: forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada severa causada por mutaciones en los genes RAG1 o RAG2. Presenta diarrea crónica, eritrodermia, descamación, alopecia, retraso en el desarrollo, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, infecciones fúngicas, bacterianas y víricas recurrentes y niveles elevados de eosinófilos e IgE sérica.
• Diabetes neonatal transitoria: forma de diabetes que se presenta en las primeras semanas de vida, pero que es transitoria. Suele estar causada por genes disfuncionales en el cromosoma 6. Los bebés afectados entran en remisión en pocos meses, aunque sigue existiendo la posibilidad de recaer en una diabetes permanente en la adolescencia o la edad adulta. Se presenta como hiperglucemia, deshidratación y retraso en el crecimiento en la infancia.
• Inmunodeficiencia combinada severa: la forma más grave de inmunodeficiencia primaria. Es un trastorno genético que implica una respuesta defectuosa de los anticuerpos debido a la implicación directa de los linfocitos B o a la activación inadecuada de los linfocitos B, debido a la falta de funcionamiento de las células T colaboradoras. Se presenta como infecciones oportunistas graves y recurrentes y se diagnostica mediante PCR cuantitativa y citometría de flujo.
• Trombocitopenia ligada al cromosoma X: trastorno hemorrágico que afecta a los varones debido a su patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. Se caracteriza por niveles bajos de plaquetas y se presenta con hemorragias que se producen de forma espontánea o tras un traumatismo menor.
• Hipoplasia o agenesia pancreática: el subdesarrollo congénito o la ausencia total de desarrollo embrionario del páncreas. El páncreas es de origen endodérmico y se desarrolla normalmente a partir del intestino anterior. Puede presentarse de forma asintomática o con hiperglucemia, dolor abdominal, diabetes mellitus, obstrucción de la vía biliar o signos de pancreatitis.