Síndrome do Ovário Poliquístico

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Prevalência: 5%–10% das mulheres em idade reprodutiva nos Estados Unidos
• Uma das causas mais comuns de:
  • Oligomenorreia
  • Amenorreia secundária
  • Infertilidade
  • Hirsutismo (crescimento anormal de pelos faciais e no corpo)
• 50%–65% das doentes são obesas.

Fisiopatologia

O mecanismo exato é desconhecido, mas pensa-se que seja complexo e inclua tanto fatores genéticos como ambientais. A síndrome metabólica e a obesidade estão frequentemente, mas nem sempre, presentes e provavelmente contribuem para a fisiopatologia em algumas mulheres.

• A síndrome do ovário poliquístico (SOP) inclui:
  • ↑ Androgénios
  • Anovulação crónica
  • Ovários de aparência poliquística
  • Disfunção metabólica (frequentemente apelidada de síndrome metabólica):
    • Resistência à insulina
    • Dislipidemia
    • Hipertensão arterial
    • Associação com obesidade
    • ↑ Risco para diabetes e doenças cardiovasculares
• Disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-ovário:
  • ↑ Nível de hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês):
    • Estimula a produção de testosterona nas células da teca do ovário
    • Os recetores de LH tendem a estar sobreexpressos em ovários poliquísticos.
    • Causa do ↑ LH: ↑ Estrogénio pelos adipócitos e folículos ováricos cronicamente anovulatórios → alteração da secreção pulsátil da hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH, pela sigla em inglês) → ↑ secreção de LH
  • Hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês):
    • A estimulação da FSH é insuficiente para que ocorra a ovulação → desenvolvimento folicular anormal
    • Evidência de resistência à FSH a nível folicular
  • Secreção de estrogénio sem oposição cronicamente:
    • Ausência de ovulação → ↓ progesterona
    • Resulta na proliferação do endométrio sem ocorrência de menstruação
    • ↑ Risco de hiperplasia ou carcinoma do endométrio
• Hiperandrogenismo:
  • ↑ LH → ↑ testosterona:
    • ↑ Insulina → sensibilização do ovário à LH
    • As células da teca sobreexpressam enzimas esteroidogénicas → ↑ testosterona
  • Provavelmente existe predisposição genética
  • Os androgénios são principalmente secretados pelos ovários e pelas glândulas suprarrenais
• Resistência à insulina e obesidade:
  • ↑ Insulina conduz a:
    • ↑ Produção de androgénios pelas células da teca no ovário
    • ↓ Produção hepática da globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês)
  • Obesidade:
    • Os adipócitos convertem os androgénios → estrogénios → ↓ FSH → agrava a disfunção ovulatória
    • ↑ Resistência à insulina → ↑ testosterona livre → ↑ hiperandrogenismo
    • ↑ Prevalência da síndrome metabólica
    • Não está claro se a própria obesidade é uma causa de SOP

Apresentação Clínica

Deve suspeitar-se da síndrome do ovário poliquístico (SOP) numa mulher em idade reprodutiva com menstruação irregular e/ou sintomas de hiperandrogenismo, sobretudo se esta for obesa ou apresentar infertilidade.

Sintomas de hiperandrogenismo

• Hirsutismo:
  • Excesso de pelos terminais no corpo
  • Distribuição masculina:
    • Lábio superior
    • Queixo
    • Periareolar
    • Linha alba
• Acne vulgar
• Alopecia de padrão masculino
• Adrenarca precoce (desenvolvimento de pelos púbicos, glândulas apócrinas e glândulas sebáceas)

Irregularidades do ciclo menstrual

• Oligomenorreia (duração do ciclo > 35 dias)
• Amenorreia (ausência de ciclo)
• Presença de sintomas durante 3 a 6 meses ou 3 ciclos
• Causadas pela anovulação crónica

Doenças associadas

• Síndrome metabólica:
  • Obesidade (especialmente com ↑ razão cintura:anca)
  • Hipertensão arterial
  • Diminuição da tolerância à glicose:
    • Diabetes mellitus tipo 2
    • Acantose nigricans (marcador de resistência à insulina)
  • Dislipidemia
• Infertilidade
• Doença cardiovascular
• Hiperplasia e carcinoma do endométrio

Diagnóstico

A síndrome do ovário poliquístico (SOP) é um diagnóstico de exclusão, portanto, devem ser descartadas outras causas de oligo ou amenorreia e hiperandrogenismo. Os critérios de Rotterdam são tipicamente utilizados para fazer o diagnóstico, após exclusão de outras causas.

Critérios de Rotterdam

O diagnóstico requer 2 dos 3 seguintes critérios:

• Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo
• Oligo ou anovulação
• Ovários poliquísticos na ecografia

Exame objetivo

• Hirsutismo:
  • Crescimento de pelos faciais e corporais num padrão masculino
  • Pontuação de Ferriman-Gallwey:
    • Avaliação objetiva do hirsutismo
    • Normalmente não é útil, visto que algumas mulheres removem os pelos indesejados
  • Considerar as variações étnicas normais: Mediterrâneo, Médio Oriente e Sul da Ásia (mais pelos) > Caucasiano e Negro > Leste Asiático e Nativo Americano (menos pelos)
• Exame pélvico:
  • Aumento ligeiro do ovário
  • Descartar causas estruturais de hemorragia anormal.
• Sinais da síndrome de Cushing (diagnóstico alternativo):
  • Face em lua cheia
  • Pescoço de búfalo
  • Estrias abdominais

Avaliação laboratorial e imagiológica

• Gonadotrofina coriónica humana (HCG, pela sigla em inglês) urinária: descartar uma gravidez
• Avaliar outras potenciais causas de hemorragia anormal:
  • Hormona estimuladora da tiroide (TSH, pela sigla em inglês)
    • ↑ → hipotiroidismo
    • ↓ → hipertiroidismo
  • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
• Avaliar a presença de hiperandrogenismo bioquímico (e outras potenciais causas de hirsutismo):
  • Testosterona livre: ↑ na SOP
  • Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S, pela sigla em inglês): ↑ em determinados tumores da suprarrenal secretores de androgénios
  • 17-hidroxiprogesterona: ↑ na hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica (NCCAH, pela sigla em inglês)
• Avaliar a presença de síndrome metabólica:
  • Teste de tolerância à glicose às 2 horas
  • Painel lipídico em jejum:
    • ↑ Triglicerídeos e lipoproteínas de baixa densidade (LDLs, pela sigla em inglês)
    • ↓ Lipoproteínas de alta densidade (HDLs, pela sigla em inglês)
• Outros exames laboratoriais a considerar:
  • Razão LH:FSH no 3º dia do ciclo→ frequentemente > 2 na SOP (o normal é ser < 1)
  • Cortisol livre na urina de 24 horas → rastreio da síndrome de Cushing
• Ecografia transvaginal:
  • “Pérolas em linha” (também conhecido como o sinal do colar de pérolas): múltiplos folículos antrais na periferia do ovário
  • ↑ Volume ovárico
  • Não é necessário se uma mulher já preenche os critérios de Rotterdam

Tratamento

Tratamento Geral

• Perda de peso:
  • O objetivo é reduzir o peso em 5%–10%
  • ↓ Produção de estrogénio nos adipócitos → ↓ Inibição da FSH pelo estrogénio → retoma da normal ovulação
  • ↓ Risco de síndrome metabólica
• Rastreio frequente e tratamento de:
  • Diabetes
  • Dislipidemia
  • Hipertensão arterial
  • Doença cardiovascular
• Proteção endometrial:
  • O objetivo é ↓ o risco de hiperplasia ou cancro do endométrio.
  • Pílulas contracetivas orais (ACOs) combinadas → promovem uma hemorragia de privação regular.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel → supressão endometrial
  • Terapêutica com progestogénios intermitente ou contínua

Tratamento do hirsutismo

• Depilação (por exemplo, depilação com cera ou a laser)
• ACOs combinados:
  • ↓ LH → ↓ produção de testosterona no ovário
  • ↑ SHGB → ↑ ligação à testosterona → ↓ testosterona livre
  • ↓ DHEA-S nas suprarrenais
  • ↓ Atividade da 5-α-redutase na pele
• Antiandrogénios:
  • Espironolactona
  • Finasterida
• Metformina:
  • Já não é considerada um tratamento de 1ª linha na SOP
  • Ainda considerada 1ª linha nos doentes com diabetes mellitus tipo 2
  • Agente sensibilizador da insulina: ↓ produção hepática de glicose → ↓ insulina → ↓ testosterona
  • Apesar da ↓ testosterona, a redução no hirsutismo é limitada.

Tratamento da infertilidade

• Letrozol:
  • Inibidor da aromatase
  • Mais eficaz na indução da ovulação e mais seguro que o citrato de clomifeno na SOP
  • Não está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para questões sobre a fertilidade, embora seja considerado 1ª linha por muitos especialistas
  • ↓ Estrogénio → ↓ inibição da FSH → ↑ FSH → ↑ desenvolvimento folicular → ovulação
• Citrato de clomifeno:
  • Um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM, pela sigla em inglês)
  • Aprovado pela FDA para o tratamento da infertilidade
  • ↑ FSH → ↑ desenvolvimento folicular → ovulação
• Fertilização in vitro

Diagnóstico Diferencial

• Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica (NCCAH, pela sigla em inglês): uma forma menos grave de um défice enzimático hereditário (geralmente da 21-hidroxilase), o que resulta na diminuição da produção de aldosterona e cortisol. Em vez disso, os precursores são desviados pela via dos esteroides sexuais, levando ao aumento dos androgénios. As doentes apresentam hirsutismo, oligomenorreia e infertilidade. A elevação da 17-hidroxiprogesterona é diagnóstica para a hiperplasia congénita da suprarrenal (CAH, pela sigla em inglês), mas está normal na SOP. O tratamento inclui antiandrogénicos e glicocorticoides.
• Síndrome de Cushing: elevação dos níveis de cortisol devido ao excesso de secreção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH, pela sigla em inglês), tumores da suprarrenal ou esteroides exógenos. A apresentação clínica é semelhante à SOP com irregularidades menstruais e hirsutismo, bem como estrias roxas abdominais, obesidade truncal e face em lua cheia. As doentes podem fazer o rastreio da doença através da medição do cortisol livre na urina de 24 horas ou com um teste de supressão com a dexametasona. O tratamento depende da causa e inclui a suspensão dos esteroides exógenos, inibidores da suprarrenal ou cirurgia para os tumores.
• Exposição exógena à testosterona: ocorre quando uma mulher contacta com cremes contendo testoterona, utilizados por homens. As doentes podem desenvolver hirsutismo; o diagnóstico baseia-se na história clínica e nos níveis elevados de testosterona.
• Tumores ováricos: tumores do estroma dos cordões sexuais que surgem das células da teca ou da granulosa dentro do ovário, e que secretam androgénios ou estrogénios, respetivamente. As doentes podem apresentar sinais de virilização, ciclos menstruais irregulares ou hemorragia uterina anormal. Os níveis de androgénios e estrogénios tendem a estar mais elevados do que os observados normalmente na SOP. O tratamento é inicialmente cirúrgico e baseado no estadio de malignidade.
• Hipotiroidismo: um défice de hormona tiroideia que resulta em oligo ou amenorreia, o que pode prejudicar a fertilidade. Os efeitos são provavelmente causados pela semelhança estrutural entre a TSH, FSH e LH, bem como pela diminuição associada da SHBG. Outros sintomas incluem a queda de cabelo, pele seca, unhas quebradiças, edema periorbital, obstipação e fadiga. A hormona estimuladora da tiroide (TSH, pela sigla em inglês) está elevada devido aos níveis baixos de tiroxina. O hipotiroidismo é tratado com levotiroxina.
• Gravidez: resulta em amenorreia, embora normalmente não cause hirsutismo. A gravidez deve ser descartada na avaliação de uma amenorreia através de um teste de gravidez urinário. O tratamento são os cuidados obstétricos.