Síndrome de Williams

A síndrome de Williams (SW), também conhecida como síndrome de Williams-Beuren (SWB), é uma doença genética causada por uma microdeleção no cromossoma 7. Os indivíduos afetados têm uma fácies élfica característica e baixa estatura. São comuns problemas cognitivos, do desenvolvimento e comportamentais. Além disso, também podem estar presentes anomalias cardiovasculares, do tecido conjuntivo, endócrinas e renais. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é baseado nas manifestações clínicas. O envolvimento cardiovascular precisa de seguimento apertado, pois é a principal causa de mortalidade.

Última atualização: May 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

A incidência da síndrome de Williams (SW) é de 1 em 10.000–20.000 nados vivos.

Genética

  • O padrão de hereditariedade é autossómico dominante.
  • A maioria dos casos resulta de mutações de novo sem história familiar da doença.
  • Resultada de uma microdeleção na pequena região de q11.23 no cromossoma 7
  • A região deletada inclui aproximadamente 25 genes:
    • A perda do gene da elastina, ELN, causa alterações cardiovasculares e do tecido conjuntivo.
    • A perda do gene GTF2IRD1 pode contribuir para as características faciais distintivas, frequentemente associadas à SW.
    • A perda dos genes CLIP2, LIMK1, GTF2I e GTF2IRD1 pode contribuir para as alterações comportamentais, as dificuldades cognitivas e as dificuldades de aprendizagem (especialmente das habilidades visuoespaciais).

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Apresentação Clínica

Aparência externa

  • Características faciais distintivas descritas como “fácies de elfo” (semelhante a um elfo):
    • Testa larga
    • Nariz curto com ponte nasal achatada
    • Filtro longo
    • Boca larga com lábios carnudos
    • Bochechas cheias
    • Alargamento medial das sobrancelhas (cabelos distribuídos mais medialmente de forma anormal)
  • Estrabismo (olhos cruzados)
  • Baixa estatura
  • Alterações dentárias, como hipodontia (falta de 1 ou mais dentes), diastema (um espaço entre os dentes) e má oclusão (desalinhamento dos dentes)
  • Rouquidão
  • Baixo tónus muscular
  • Alteração do crescimento estaturoponderal (sem crescimento e ganho de peso adequado) observada nos primeiros anos
Fenótipo da síndrome de williams

Características faciais da SW
A: aparência facial distinta de indivíduos com SW
B e C: criança pequena com SW aos 15 meses e 3 anos (observar as características faciais subtis, incluindo boca larga, bochechas cheias, filtro longo, nariz pequeno e queixo delicado)
O mesmo doente é mostrado nas Figs. B, C e D (esquerda; aos 21 anos); outro indivíduo com SW aos 28 anos é apresentado na Fig. D à direita.

Imagem: “Distinctive facial appearance of persons with WBS” por Park-media Ltd. Licença: CC BY 4.0.

Características cognitivas

  • Atrasos no desenvolvimento
  • Défice intelectual (leve a moderado)
  • Dificuldades na escrita, matemática e capacidade de visualização espacial (e.g., resolver quebra-cabeças e desenhar)
  • Grande capacidade de linguagem e memorização mecânica

Características comportamentais

  • Personalidade do tipo “cocktail”: sociável, extrovertido e interessado
  • Alto quociente de inteligência (QI) verbal, mas um QI baixo e défice na profundidade e compreensão
  • Faladores excessivos
  • Distúrbio de défice de atenção (DDA)
  • Ansiedade não social e fobias
  • Afinidade pela música

Características cardiovasculares

A cardiopatia congénita está presente em 80%–90% dos casos de SW e é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. O risco de morte súbita cardíaca é 25-100 vezes maior nestes doentes.

  • Estenose aórtica supravalvar (SVAS, pela sigla em inglês):
    • Anomalia cardíaca mais comum na SW, presente em 35%–65% dos casos
    • A estenose da aorta ocorre logo acima da válvula aórtica.
    • Tipo menos comum de estenose aórtica
    • Ocorre devido à perda do gene ELN
    • Aproximadamente 25% das crianças com SVAS têm SW.
    • Sem tratamento, o SVAS pode causar insuficiência cardíaca.
  • Estenose de ramo ou da artéria pulmonar periférica: geralmente leve e/ou com melhoria espontânea
  • Estenose pulmonar supravalvular: melhora e/ou resolve espontaneamente
  • Estenose de outras estruturas vasculares:
    • Aorta torácica ou abdominal
    • Artérias renais
    • Artérias intracranianas
    • Vasos noutros locais, como pescoço e membros
  • Defeitos cardíacos estruturais adicionais:
    • Defeitos do septo
    • Prolapso + regurgitação da válvula mitral
    • Válvula aórtica bicúspide
    • Estenose aórtica valvular ou insuficiência aórtica
  • Síndrome congénita do QTc longo (SQTL): observada em aproximadamente 15% dos casos
  • Hipertensão: desenvolve-se na infância em quase 50% das pessoas com SW

Características endócrinas

  • Hipercalcemia neonatal transitória:
    • Tipicamente com ↑Ca + sérico leve a moderado
    • A hipercalcemia sintomática, se presente, geralmente ocorre nos 1ºs 2 anos de vida:
      • Clinicamente apresenta-se com irritabilidade, vómitos, cãibras musculares, obstipação
      • A maioria resolve espontaneamente durante a infância
  • Hipotiroidismo ou hipotiroidismo subclínico:
    • 5%–10% com hipotiroidismo evidente
    • Aproximadamente 33% com hipotiroidismo subclínico
  • O início precoce da puberdade pode ser encontrado em até 20% das meninas com SW.
  • ↑ Prevalência da diabetes tipo 2 em adultos com SW

Características renais e do trato urinário

  • As alterações congénitas renais e do trato urinário são observadas em até 30% dos casos:
    • Rim ectópico ou em ferradura
    • Aplasia ou hipoplasia renal (rim ausente ou menor que o normal)
    • Divertículos da bexiga (exteriorização do revestimento da bexiga através de zonas enfraquecidas da parede da mesma)
  • ↑ Prevalência de disfunção miccional, como ↑ frequência urinária e enurese noturna (urinar na cama)
  • ↑ Risco e frequência de infeções do trato urinário (ITUs)
  • Também pode ocorrer ↑ cálcio urinário e nefrocalcinose (depósitos de Ca+ nos rins)
  • A função renal está tipicamente mantida, exceto em casos raros.

Características gastrointestinais

  • Obstipação
  • Dificuldades na alimentação
  • Hérnias umbilicais e inguinais
  • Divertículos

Características otológicas/auditivas

  • Perda auditiva neurossensorial leve a moderada
  • Hiperacusia (sensibilidade intensa aos sons)
  • Otite média recorrente

Características oculares

  • Hiperopia (hipermetropia)
  • Obstrução do ducto nasolacrimal

Características musculoesqueléticas

  • Laxidão/hipermobilidade articular na infância
  • Limitações e contraturas articulares na idade adulta
  • Curvatura anormal da coluna (e.g., cifose)
  • Ataxia de marcha (dificuldade em andar)

Diagnóstico

  • História clínica e exame objetivo
  • O teste genético confirma o diagnóstico.
  • Estudo analítico:
    • Níveis séricos e urinários de cálcio: verificados ao nascimento (↑) e com seguimento apertado durante os primeiros meses de vida
    • Testes de função tirodeia:
      • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH), ↓ triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) no hipotiroidismo
      • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH) com níveis normais de T3 e T4 no hipotiroidismo subclínico
    • Análise da função renal
    • Análise da urina
  • Testes de rastreio adicionais, assim que o diagnóstico for confirmado:
    • Avaliação cardiológica pediátrica com eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma (ECO) para avaliar alterações cardíacas
    • Ultrassonografias renais e vesicais para avaliar alterações
    • Ultrassonografia da tiroide para avaliar possível hipoplasia
    • Avaliação nutricional/alimentar
    • Avaliação oftalmológica
    • Exame auditivo
    • Avaliação/rastreio neuropsicológico, do desenvolvimento, educacional e comportamental

Tratamento

O tratamento é baseado nas manifestações clínicas presentes e visa melhorar a qualidade de vida e tratar as condições associadas.

Cardiovascular

  • Aproximadamente 20% requerem intervenção cirúrgica ou intervenções por cateterismo nos primeiros anos de vida.
  • Acompanhamento anual em cardiologia
  • Avaliação pré-operatória por cardiologista pediátrico e anestesiologia antes de qualquer procedimento que necessita de sedação ou anestesia, devido a ↑ risco de morte súbita cardíaca
  • Verificação de rotina da pressão arterial em todas as extremidades:
    • Hipertensão tratada com bloqueadores dos canais de cálcio ou betabloqueadores
    • Ultrassonografia renal com estudos de fluxo Doppler para avaliar a presença de estenose da artéria renal como causa de hipertensão

Endócrino

  • Hipercalcemia:
    • Monitorização mensal com exames laboratoriais até à resolução.
    • Evitar a suplementação de vitamina D.
  • Hipotiroidismo: tratado com levotiroxina
  • Teste oral de tolerância à glicose a partir dos 20 anos de idade
  • Puberdade precoce em meninas: tratada com um agonista da hormona liberadora de gonadotrofina

Nutricional e Gastrointestinal

  • Monitorização regular da ingestão calórica e de dificuldades na alimentação
  • A sonda nasogástrica pode ser necessária.
  • Avaliação de rotina da obstipação e tratamento agressivo, se necessário, para evitar diverticulose, hemorroides e prolapso retal

Otológico

  • Aparelhos auditivos
  • Tubos de timpanostomia se otite média recorrente

Oculares

  • Correção do estrabismo
  • Lentes corretivas se hipermetropia

Outras

  • Fisioterapia
  • Terapia da fala e linguagem
  • Terapia comportamental
  • Intervenções educativas
  • Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Smith-Magenis: condição genética, não herdada, causada pela deleção de uma região de genes no cromossoma 17. Os doentes também apresentam baixa estatura, alterações cardíacas, hiperacusia e defice intelectual. Doentes com síndrome de Smith-Magenis também apresentam padrões de comportamento autolesivo. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado às manifestações clínicas presentes.
  • Síndrome de Noonan: condição genética autossómica dominante causada por várias potenciais mutações genéticas. Podem ser afetados tanto homens como mulheres. A apresentação clínica inclui baixa estatura, atraso no desenvolvimento e defeitos cardíacos congénitos. Os doentes com síndrome de Noonan também apresentam hematomas e hemorragias anormais. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado aos sintomas presentes.

Referências

  1. Waz, W.R., & Lee, T.M. (2020). Williams syndrome. UpToDate. Retrieved December 12, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/williams-syndrome?search=williams%20syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
  2. U.S. National Library of Medicine. (2020). Supravalvular aortic stenosis. MedlinePlus. Retrieved December 14, 2020, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/supravalvular-aortic-stenosis/#causes
  3. Collins, R. T., 2nd (2018). Cardiovascular disease in Williams syndrome. Current opinion in pediatrics30(5), 609–615. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000664

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