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Síndrome de Williams

El síndrome de Williams (WS), también conocido como síndrome de Williams-Beuren (WBS), es una enfermedad genética causada por una microdeleción en el cromosoma 7. Los individuos afectados tienen una característica facies de elfo y baja estatura. Los problemas cognitivos, de desarrollo y de comportamiento son comunes. Además, puede haber anomalías cardiovasculares, del tejido conectivo, endócrinas y renales. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas. La afectación cardiovascular debe seguirse de cerca porque es la principal causa de mortalidad.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Epidemiología y genética

Epidemiología

La incidencia del síndrome de Williams (SW) es de 1 por cada 10,000-20,000 nacidos vivos.

Genética

  • El patrón de herencia es autosómico dominante.
  • La mayoría de los casos son resultado de mutaciones de novo sin antecedentes familiares de la enfermedad.
  • Resultado de una microdeleción en la pequeña región del q11.23 del cromosoma 7
  • La región eliminada incluye aproximadamente 25 genes:
    • La pérdida del gen de la elastina, ELN, provoca anomalías cardiovasculares y del tejido conectivo.
    • La pérdida del gen GTF2IRD1 puede contribuir a los rasgos faciales distintivos que suelen asociarse al síndrome de fatiga crónica.
    • La pérdida de los genes CLIP2, LIMK1, GTF2I y GTF2IRD1 puede contribuir a las anomalías de comportamiento, a las dificultades cognitivas y a los problemas de aprendizaje (en particular de las capacidades visoespaciales).

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Presentación Clínica

Aspecto exterior

  • Rasgos faciales distintivos descritos como «facies élficas» (parecida a la de los elfos):
    • Frente ancha
    • Nariz corta con un puente nasal aplanado
    • Largo surco nasolabial
    • Boca ancha con labios carnosos
    • Mejillas regordetas
    • Ensanchamiento medial de las cejas (pelo anormalmente distribuido más medialmente)
  • Estrabismo
  • Baja estatura
  • Anomalías dentales como la hipodoncia (falta de uno o más dientes), el diastema (hueco entre los dientes) y la maloclusión (desalineación de los dientes)
  • Voz ronca
  • Bajo tono muscular
  • Retraso en el desarrollo (falta de crecimiento y aumento de peso adecuados) observado en los primeros años
Fenotipo del síndrome de williams

Rasgos faciales del SW
A: aspecto facial distintivo de los individuos con el síndrome de fatiga crónica
B y C: un niño pequeño con SW a la edad de 15 meses y 3 años (nótese los sutiles rasgos faciales característicos, como la boca ancha, las mejillas regordetas, el largo surco nasolabial, la nariz pequeña y el delicado mentón)
El mismo paciente se muestra en las Figs. B, C y D (izquierda; a los 21 años de edad); otro individuo con SW de 28 años se muestra en la Fig. D a la derecha.

Imagen: “Distinctive facial appearance of persons with WBS” by Park-media Ltd. Licencia: CC BY 4.0.

Características cognitivas

  • Retraso en el desarrollo
  • Discapacidad intelectual (de leve a moderada)
  • Dificultades con la escritura, las matemáticas y la capacidad de visualización espacial (por ejemplo, para resolver rompecabezas y dibujar)
  • Habilidad en el lenguaje y la memorización

Características conductuales

  • Personalidad tipo «cóctel de fiesta»: sociable, extrovertida y atractiva
  • Coeficiente intelectual (IQ) verbal alto, pero un IQ bajo y una falta de profundidad y comprensión
  • Habladores excesivos
  • Trastorno por déficit de atención (TDA)
  • Ansiedad no social y fobias
  • Afinidad con la música

Características cardiovasculares

Las cardiopatías congénitas están presentes en el 80%–90% de los casos de SW y son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes con SW. El riesgo de muerte súbita cardíaca es entre 25 y 100 veces mayor en los pacientes con SW.

  • Estenosis aórtica supravalvular (EASV):
    • Es la anomalía cardíaca más común en el SW, presente en el 35%–65% de los casos
    • El estrechamiento de la aorta se produce justo por encima de la válvula aórtica.
    • El tipo menos común de estenosis aórtica
    • Se produce por la pérdida del gen ELN
    • Aproximadamente el 25% de los niños con EASV tienen el síndrome de fatiga crónica.
    • Sin tratamiento, el EASV puede causar insuficiencia cardíaca.
  • Estenosis del tronco o rama periférica de la arteria pulmonar: típicamente leve y/o mejora espontáneamente
  • Estenosis pulmonar supravalvular: mejora espontáneamente y/o se resuelve
  • Estenosis en otras estructuras vasculares:
    • Aorta torácica o abdominal
    • Arterias renales
    • Arterias intracraneales
    • Los vasos en otros sitios como el cuello y las extremidades
  • Defectos estructurales cardíacos adicionales:
    • Defectos septales
    • Prolapso de la válvula mitral + regurgitación
    • Válvula aórtica bicúspide
    • Estenosis valvular aórtica o insuficiencia aórtica
  • Síndrome de QTc largo congénito: se observa en aproximadamente el 15% de los casos
  • Hipertensión: se desarrolla en la infancia en casi el 50% de los enfermos de SW

Características endócrinas

  • Hipercalcemia neonatal transitoria:
    • Típicamente leve a moderado ↑ Ca+ sérico
    • La hipercalcemia sintomática, si está presente, suele producirse en los dos primeros años de vida:
      • Clínicamente, se presenta con irritabilidad, vómitos, calambres musculares, estreñimiento
      • La mayoría de las veces se resuelve espontáneamente durante la infancia
  • Hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico:
    • 5%–10% con hipotiroidismo manifiesto
    • Aproximadamente el 33% con hipotiroidismo subclínico
  • El inicio temprano de la pubertad puede observarse hasta en el 20% de las niñas con SW.
  • ↑ Prevalencia de diabetes tipo 2 en adultos con SW

Características renales y del tracto urinario

  • Las anomalías renales y del tracto urinario congénitas se observan hasta en un 30% de los casos:
    • Riñón ectópico o en herradura
    • Aplasia o hipoplasia renal (falta o es más pequeña de lo habitual)
    • Divertículos vesicales (salida del revestimiento de la vejiga a través de una pared vesical debilitada)
  • ↑ Prevalencia de disfunciones miccionales como ↑ frecuencia urinaria y enuresis nocturna (enuresis)
  • ↑ Riesgo y frecuencia de infecciones del tracto urinario (IVU)
  • También puede tener ↑ calcio urinario y nefrocalcinosis (depósitos de Ca+ en los riñones)
  • La función renal suele mantenerse, salvo en casos excepcionales.

Características gastrointestinales

  • Estreñimiento
  • Dificultades de alimentación
  • Hernias umbilicales e inguinales
  • Divertículos

Características otológicas/auditivas

  • Pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada
  • Hiperacusia (sensibilidad intensa a los sonidos)
  • Otitis media recurrente

Características oculares

  • Hipermetropía (Dificultad para ver de cerca)
  • Obstrucción del conducto nasolagrimal

Características musculoesqueléticas

  • Laxitud articular/hipermovilidad en la infancia
  • Limitaciones y contracturas articulares en la edad adulta
  • Curvatura anormal de la columna vertebral (por ejemplo, cifosis)
  • Ataxia de la marcha (dificultad para caminar)

Diagnóstico

  • Historia clínica y examen físico
  • Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico.
  • Laboratorios:
    • Niveles de calcio sérico y urinario: Se revisan al nacer (↑) y seguidos de cerca durante los primeros meses de vida
    • Pruebas de la función tiroidea:
      • ↑ Hormona estimulante de la tiroides (TSH), ↓ triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) en el hipotiroidismo.
      • ↑ Hormona estimulante de la tiroides (TSH) con niveles normales de T3 y T4 en el hipotiroidismo subclínico
    • Pruebas de función renal
    • Análisis de orina
  • Pruebas de detección adicionales una vez confirmado el diagnóstico:
    • Evaluación cardiológica pediátrica con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma (ECHO) para evaluar las anomalías cardíacas
    • Ecografías renales y vesicales para evaluar anomalías
    • Ecografía de tiroides para evaluar una posible hipoplasia
    • Evaluación nutricional/alimentación
    • Evaluación oftalmológica
    • Examen auditivo
    • Evaluaciones/exámenes neuropsicológicos, de desarrollo, educativos y de comportamiento

Tratamiento

El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas presentes y está dirigido a mejorar la calidad de vida y a tratar las afecciones asociadas.

Cardiovasculares

  • Aproximadamente el 20% requiere una intervención quirúrgica o con catéter en los primeros años de vida.
  • Seguimiento cardiológico anual
  • Evaluación preoperatoria por parte de un cardiólogo pediatra y de anestesiología antes de cualquier procedimiento que requiera sedación o anestesia por ↑ riesgo de muerte súbita cardíaca
  • Control rutinario de la presión arterial en todas las extremidades:
    • Hipertensión tratada con antagonistas del calcio o betabloqueadores
    • Ecografía renal con estudios de flujo Doppler para evaluar la estenosis de la arteria renal como causa de la hipertensión

Endocrinológicas

  • Hipercalcemia:
    • Controlar mensualmente con pruebas de laboratorio hasta que se resuelva.
    • Evitar los suplementos de vitamina D.
  • Hipotiroidismo: tratado con levotiroxina
  • Prueba de tolerancia a la glucosa oral a partir de los 20 años
  • Pubertad precoz en niñas: tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Sistema digestivo y nutrición

  • Control esporádico de la ingesta calórica y de cualquier dificultad de la alimentación
  • Puede ser necesaria una sonda de alimentación.
  • Evaluaciones rutinarias del estreñimiento con tratamiento agresivo, si es necesario, para evitar la diverticulosis, las hemorroides y el prolapso rectal

Otológico

  • Auxiliares auditivos
  • Tubos de timpanostomía para la otitis media recurrente

Ocular

  • Corrección del estrabismo
  • Lentes correctoras para la hipermetropía

Otro

  • Fisioterapia
  • Terapia del habla y del lenguaje
  • Terapia conductual
  • Intervenciones educativas
  • Asesoramiento genético

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Smith-Magenis:condición genética no heredada debida a una región suprimida de genes en el cromosoma 17. Los pacientes también presentan baja estatura, anomalías cardíacas, hiperacusia y discapacidad intelectual. Los pacientes con el síndrome de Smith-Magenis muestran además patrones de comportamiento autolesivo. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento se adapta a las manifestaciones clínicas presentes.
  • Síndrome de Noonan: Enfermedad genética autosómica dominante causada por varias mutaciones genéticas potenciales. Los hombres y las mujeres pueden verse afectados. La presentación clínica incluye baja estatura, retraso en el desarrollo y defectos cardíacos congénitos. Los pacientes con síndrome de Noonan también presentan hematomas y hemorragias anormales. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento se adapta a los síntomas presentes.

Referencias

  1. Waz, W.R., y Lee, T.M. (2020). Williams syndrome. UpToDate. Retrieved December 12, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/williams-syndrome?search=williams%20syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
  2. U.S. National Library of Medicine. (2020). Supravalvular aortic stenosis. MedlinePlus. Retrieved December 14, 2020, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/supravalvular-aortic-stenosis/#causes
  3. Collins, R. T., 2nd (2018). Cardiovascular disease in Williams syndrome. Current opinion in pediatrics, 30(5), 609–615. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000664

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