Síndrome de Peutz-Jeghers

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é uma doença hereditária autossómica dominante caracterizada por pólipos gastrointestinais, hamartomatosos e máculas de melanina na pele/mucosa.

Epidemiologia

• Relativamente raro
• 1 caso a cada 60.000–300.000
• Idade mediana para 1.ª apresentação de pólipos: 11–13 anos
• Aproximadamente 50% das pessoas apresentam sintomas aos 20 anos.
• 50–80% das mutações STK11 são familiares.
• Ambos os sexos são igualmente afetados.
• Risco de carcinoma ↑ com a idade:
  • 1–2% risco aos 20 anos
  • Aproximadamente 30% aos 50 anos
  • Aproximadamente 80% aos 70 anos
• ↑ 15x risco de desenvolver carcinoma intestinal

Etiologia

• Mutação de linha germinativa autossómica dominante do gene supressor tumoral serina/treonina quinase 11 (STK11/LBT1) no cromossoma 19p13
• Mutação STK11: associada a 50-80% dos casos de famílias diagnosticadas com SPJ

Fisiopatologia

• As funções de supressão tumoral e regulação do ciclo celular do gene STK11/LKB1 estão comprometidas.
• Codifica para serina/treonina quinase multifuncional (STK, pela sigla inglês), importante na transdução de sinal de 2.º mensageiro
• Modulação STK:
  • Proliferação celular
  • Polaridade da célula
  • Papel importante na resposta a ↓ níveis de energia celular
• Proteína STK11 → inibição da proteína quinase ativada por AMP (AMPK, pela sigla em inglês) → sinaliza a inibição do alvo mecanístico da rapamicina quinase (mTOR, pela sigla em inglês)
• Na SPJ, a via mTOR está desregulada.
• Os pólipos são causados por um crescimento excessivo de células nativas na área normal:
  • Os pólipos hamartomatosos são compostos por elementos celulares normais do trato GI
  • O tipo de pólipos hamartomatosos da SPJ diferencia-se microscopicamente por:
    • Proliferação extensa de músculo liso, e
    • Padrão único arborizado em todo o pólipo

Apresentação Clínica

História clínica

• Os pais podem relatar máculas periorais e bucais, que aparecem pela primeira vez por volta dos 5 anos de idade.
• História familiar de PJS
• Durante a 1.ª e 3.ª décadas de vida:
  • Anemia
  • Hemorragia retal
  • Dor abdominal
  • Obstrução
  • Invaginação intestinal

Exame objetivo

• Pigmento mucocutâneo e máculas de melanina nos lábios, área perioral, mucosa bucal, olhos, narinas, pontas dos dedos, palmas das mãos, plantas dos pés e áreas perianais:
  • Máculas de 1 a 5 mm
  • Presentes em mais de 95% dos casos
  • Manchas pequenas, planas, castanhas ou azul-escuras
  • Semelhante em aparência às sardas
  • Mais comummente à volta de:
    • Boca: 94%
    • Narinas
    • Região perianal
    • Dedos
    • Aspetos dorsais e volares das mãos e pés: 62%–74%
  • Pode desaparecer após a puberdade, mas tende a persistir na mucosa bucal
• Podem ser encontrados pólipos retais durante um exame retal.
• Ginecomastia e aceleração do crescimento (devido ao tumor de células de Sertoli)
• Massa testicular

Diagnóstico

• O diagnóstico requer dois dos seguintes:
  • > 2 pólipos SPJ na histologia
  • História familiar de SPJ
  • Pigmentação mucocutânea característica (lábios, boca, nariz, olhos, dedos, genitália)
• Os pólipos de SPJ não têm características específicas na endoscopia e só podem ser distinguidos de forma confiável de outros tipos de pólipos por histologia.
  • Os pólipos (60%-90%) são encontrados com maior frequência no intestino delgado (jejuno).
  • Outros existem no cólon (50%-64%) e no estômago (15%-30%).
  • Os pólipos podem ser sésseis, lobulados ou pedunculados
  • Patologia: padrão distinto de arborização do músculo liso através da lâmina própria
• Indivíduos que cumprem os critérios de diagnóstico têm recomendação para fazer teste genético.
  • Ajuda a identificar familiares com risco
  • Os testes genéticos podem ser usados para confirmar a SPJ
    • Sensibilidade variável do teste
    • Casos familiares: 70%
    • Casos esporádicos: 30%–67%
  • Nem todas as mutações associadas à SPJ foram identificadas, pelo que a ausência da mutação STK11 não exclui o diagnóstico de SPJ.

Tratamento

Observação

• Extensão do aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias (especialmente doentes que desejam ter filhos).
• Vigilância anual, incluindo hemograma (pesquisar anemia por défice de ferro)
• Endoscopia:
  • Inclui esofagogastroduodenoscopia e endoscopia por vídeocápsula
  • Início aos 8 anos de idade
  • Se forem encontrados pólipos, repetir a cada 2-3 anos
  • Se não houver pólipos, repetir aos 18 anos ou antes, se sintomático
• Colonoscopia:
  • Início aos 8 anos de idade
  • Se forem encontrados pólipos, repetir a cada 2-3 anos
  • Se não houver pólipos, repetir aos 18 anos ou antes, se sintomático
• Rastreio do cancro do pâncreas:
  • CPRM ou ecoendoscopia
  • Início aos 30-35 anos, repetindo a casa 1-2 anos
• Rastreio do cancro da mama:
  • Exame clínico: início aos 30 anos, repetindo a cada 6 meses
  • Mamografia e RMN mamária: a partir dos 25-30 anos
• Rastreio dos cancros do colo do útero, do ovário e do endométrio:
  • Papanicolau e exame pélvico: anualmente a partir dos 18 anos
  • Procurar sinais de puberdade precoce
  • As recomendações para ecografia endovaginal variam
• Rastreio de tumores testiculares (tumor de células de Sertoli)
  • Exame testicular anual: início aos 10 anos de idade
  • Procurar também por sinais de feminização (e.g. ginecomastia)
  • Fazer ecografia se houver alterações
• Na SPJ existe risco de cancros da tiroide e do pulmão, mas não há evidência que sustente o rastreio.

Tratamento cirúrgico

• Polipectomia endoscópica para pólipos >0.3 cm
• Mastectomia profilática
• Histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia bilateral após gravidez
• Outras cirurgias, que incluem laparotomias e laparoscopias para envolvimento GI e complicações extraintestinais.
• A laparotomia e a resseção podem ser necessárias se:
  • Alterações neoplásicas
  • Incapacidade para monitorizar e remover pólipos
  • Invaginação intestinal
  • Obstrução
  • Hemorragia intestinal persistente

Complicações

• Invaginação intestinal em 69% dos indivíduos
• Obstrução GI por pólipos no intestino delgado e cólon em 43% dos indivíduos
• Isquemia mesentérica em 23% dos indivíduos
• Anemia por défice de ferro
• Hemorragia GI de lesões ulcerativas em 14% dos indivíduos
• Extrusão de pólipo em 7% dos indivíduos

Prognóstico

• 39% de risco de carcinoma colorretal ao longo da vida
• 32%–54% risco de carcinoma da mama ao longo da vida
• Aproximadamente 50% dos indivíduos com SPJ morrem de carcinoma aos 57 anos de idade.
• Idade média do 1.º diagnóstico de carcinoma: 43 anos

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Cowden: doença autossómica dominante causada por mutações no PTEN, um gene supressor tumoral. É uma genodermatose e caracterizada por múltiplos hamartomas benignos (em qualquer localização), lesões mucocutâneas e macrocefalia. O tratamento depende da localização do hamartoma.
• Carcinoma do cólon hereditário sem polipose (HNPCC, pela sigla em inglês): doença autossómica dominante causada por mutações nos genes de reparação mismatch (MMR, pela sigla em inglês), que leva ao desenvolvimento de carcinoma colorretal em familiares de 1º grau. O carcinoma do cólon hereditário sem polipose também é conhecido como síndrome de Lynch. O tratamento é feito através de uma colectomia profilática e endoscopia frequente para vigilância.
• Polipose juvenil: doença autossómica dominante caracterizada pelo crescimento de pólipos hamartomatosos no cólon (tipo juvenil). A polipose juvenil é frequentemente associada a mutações nos genes SMAD4 e BMPR1A. O diagnóstico é feito através da visualização de > 5 pólipos na colonoscopia, pólipos juvenis noutras áreas do trato GI ou qualquer número de pólipos associado a uma história familiar positiva. O tratamento inclui vigilância, polipectomia e colectomia nos casos de neoplasia GI sintomática, pólipos aumentados e CCR confirmado.
• Carcinoma colorretal (CCR): 2.ª principal causa de morte relacionada com carcinoma nos Estados Unidos. O carcinoma colorretal é uma doença heterogénea, decorrente de anomalias genéticas e epigenéticas, com influência de fatores ambientais. Quase todos os casos de CCR são adenocarcinomas. Como a maioria dos casos são assintomáticos, o rastreio é importante. O diagnóstico é feito por colonoscopia e o tratamento é principalmente cirúrgico.
• Carcinoma da tiroide: a malignidade das células da glândula tiroideia advém de células foliculares da tiroide ou de células C produtoras de calcitonina. O carcinoma papilar é o tipo mais comum associado à polipose adenomatosa familiar (PAF). A exposição à radiação ionizante e o défice de iodo também são fatores de risco. O diagnóstico é feito pelo doseamento da hormona estimulante da tiroide, ecografia e biópsia. O tratamento é principalmente cirúrgico.