Síndrome de Marfan

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 5.000 nados vivos
• Afeta homens e mulheres de todos os grupos étnicos e raciais

Genética

• Mais frequentemente devido a uma mutação no gene FBN1 no cromossoma 15
  • Afeta a proteína do tecido conjuntivo fibrilina-1
    • A fibrilina-1 é o componente principal das microfibrilhas, que formam fibras elásticas no tecido conjuntivo.
    • Mutação no gene FBN1 → proteína fibrilina deficiente → microfibrilhas com defeito → ↓ elasticidade nos tecidos
  • Afeta os tecidos conjuntivos do corpo todo:
    • Órgãos
    • Vasos sanguíneos
    • Olhos
    • Pele
    • Componentes do esqueleto
• Padrão de hereditariedade: autossómica dominante
  • 75% dos pacientes têm progenitores afetados.
  • 25% dos casos são mutações de novo (idiopáticas).
• Penetrância: completa
• Expressão: variável

Apresentação Clínica

Musculo-esquelético

• Estatura elevada com extremidades desproporcionalmente longas:
  • ↓ rácio entre o segmento superior e o segmento inferior (SS/SI)
  • ↑ rácio entre a envergadura e a altura
• Dedos das mãos e dos pés longos (aracnodactilia):
  • Sinal do polegar (sinal de Steinberg) positivo: A falange distal do polegar, quando aduzido, estende-se para além do bordo cubital da palma da mão, com o punho fechado.
  • Sinal do punho (sinal de Walker) positivo: O polegar e o 5º dedo da mão sobrepõem-se quando envolvem o punho contralateral.
• Laxidão articular
• Os cotovelos podem não ter mobilidade para a extensão total
• Anomalias da coluna vertebral:
  • Escoliose
  • Cifose
• Anomalias do tórax:
  • Pectus excavatum (peito escavado)
    • O esterno protubera para dentro.
    • Parece “cavado”.
  • Pectus carinatum (peito em quilha): O esterno protubera para fora.
• Retropé valgus:
  • O calcanhar aponta para fora, para mais longe da linha média.
  • Associado a pes planus (pé plano)
• Protrusio acetabuli (protrusão acetabular)
• Elevação da arcada do palato
• Características faciais:
  • Dolicocefalia (↓ rácio largura/comprimento da cabeça)
  • Enoftalmia (deslocamento posterior do globo ocular dentro da órbita)
  • Diminuição das fendas palpebrais (área entre as pálpebras abertas)
  • Hipoplasia malar (osso malar ou zigomático pequeno ou ausente)
  • Retrognatia (mandíbula inferior mais para trás do que a superior)

Cardiovascular

• A doença da aorta é a principal causa de morbilidade e de mortalidade em pacientes com síndrome de Marfan (SMF) e deve-se à degeneração da camada media da parede vascular.
  • Dilatação ou aneurisma da aorta
    • Presente em 50% das crianças
    • A dilatação pode envolver a aorta torácica, a aorta abdominal ou a raiz da artéria pulmonar.
    • Dilatação da raiz da aorta presente em 60%–80% dos adultos com SMF
  • Insuficiência aórtica
    • Ocorre frequentemente com a dilatação da aorta
    • Os folhetos da válvula são impedidos de encerrar corretamente
    • Sopro cardíaco diastólico na auscultação
  • Disseção aórtica
    • Rotura da intima (camada mais interna) da aorta, permitindo que haja sangue entre a intima e a media (camada intermédia)
    • Estado clínico com risco de vida
    • Apresenta-se com uma dor no peito súbita e intensa que irradia para as costas.
    • Os pacientes com SMF correspondem a 50% dos pacientes com disseção da aorta com menos de 40 anos de idade.
    • ↑ risco de disseção durante a gravidez e o pós-parto
• Prolapso da válvula mitral
  • Prolapso dos folhetos da válvula na aurícula esquerda durante a sístole cardíaca
  • Observado mais frequentemente com ↑ idade e nas mulheres
  • Sopro cardíaco sistólico e clique mesossistólico na auscultação
  • Pode levar a regurgitação mitral
• Dilatação das artérias carótidas e cranianas
  • Muito menos comum
  • Os aneurismas saculares estão tipicamente na saída do polígono de Willis.
  • A ruptura de uma artéria craniana pode causar uma hemorragia subaracnoideia.

Ocular

• Luxação do cristalino (ectopia lentis)
  • As zónulas de suporte ciliares deficientes não conseguem manter o cristalino no lugar.
  • Luxação superior e temporal
  • Ocorre em 50%–80% dos pacientes
  • A iridodonese pode ser vista na inspeção (vibração da íris com o movimento ocular).
  • Visto no exame na lâmpada de fenda
• Miopia
• Lacerações ou descolamento da retina
  • Frequentemente bilateral em pacientes com SMF
  • Associado a retinopatia proliferativa
• Glaucoma
• Formação precoce de cataratas

Outras manifestações

• Pele: estrias atróficas
  • Não associado a mudanças de peso nem a gravidez
  • Muitas vezes em áreas pouco comuns:
    • Braços
    • Região axilar
    • Região dorsal e lombar
    • Coxas
• Pulmonar: alterações enfisematosas nos pulmões
  • Bolhas pulmonares predominantemente nos lobos superiores
  • ↑ risco de pneumotórax espontâneo
• Sistema nervoso central (SNC): ectasia dural lombossagrada
  • Dilatação do saco dural que envolve a medula espinhal
  • Sintomas:
    • Dor na região lombar
    • Dor radicular
    • Parestesias
    • Disfunção do intestino e da bexiga
    • Cefaleias

Diagnóstico

• Critérios de Ghent revistos
  • Sistema de pontuação complexo baseado na presença de manifestações características da síndrome de Marfan
  • Requer combinações variáveis de:
    • Dilatação da raiz aórtica
    • Luxação do cristalino
    • Mutação do gene FBN1
    • Pontuação sistémica > 7 (ver tabela abaixo)
  • É tida em conta a presença ou ausência de uma história familiar de SMF.
• A decisão de fazer testes genéticos para a mutação FBN1 é tomada caso a caso, se isso afetar a gestão do doente.
• Os exames de imagem são feitos para avaliar as complicações da SMF.
  • Radiografia → pneumotórax, protrusio acetabuli, escoliose
  • Ecocardiograma → defeitos valvulares e da raiz aórtica
  • Tomografia computorizada (TC) de tórax, abdómen e pélvis com contraste intravenoso (IV) → disseção da aorta
  • Ressonância magnética (RM) → ectasia dural, dilatação aórtica

Tratamento

O tratamento da SMF é baseada nas manifestações clínicas. É necessária uma equipa multidisciplinar de cardiologistas, oftalmologistas, ortopedistas e cirurgiões cardíacos e vasculares.

Geral

• Evitar:
  • Cafeína
  • Estimulantes
  • Exercício extenuante
  • Desportos de contacto
  • Atividades que impliquem a manobra de Valsalva
  • Mergulho autónomo
• Aconselhamento genético e pré-concecional
  • 50% de risco de transmissão para a descendência
  • Gravidez de alto risco devido ao ↑ risco de disseção e ruptura da aorta

Musculo-esquelético

• Tratamento da escoliose
  • Colete
  • Cirurgia se curvatura > 40º
• Fisioterapia
• A cirurgia pode ser necessária para outras anomalias do esqueleto (e.g., deformidades do tórax), se severas.

Cardiovascular

• Ecocardiograma
  • Após o diagnóstico inicial e a cada 6-12 meses
  • Avaliar e vigiar a dilatação da aorta.
  • A frequência de vigilância é baseada na taxa de crescimento ao longo do tempo.
• TC ou ressonância magnética cardíaca
  • Usado para confirmar os resultados do ecocardiograma
  • Avaliação de defeitos aórticos ou vasculares adicionais não visualizados no ecocardiograma.
• Medicação para um controlo rigoroso da tensão arterial
  • Beta-bloqueadores
  • Antagonistas dos recetores de angiotensina (ARAs)
  • Evitar bloqueadores dos canais de cálcio, pois estes podem ↑ risco de complicações da aorta.
• Cirurgia
  • A reparação eletiva da aorta ou cirurgia de substituição está indicada se:
    • Diâmetro ≥ 50 mm
    • Crescimento rápido
    • História familiar da disseção
    • Insuficiência aórtica progressiva
    • Pacientes que consideram engravidar
  • A cirurgia ou o tratamento médico da disseção da aorta depende do envolvimento da aorta ascendente.
  • A reparação ou substituição da válvula mitral está recomendada se:
    • Insuficiência mitral severa
    • Dilatação ou disfunção sistólica progressiva do ventrículo esquerdo

Ocular

• Exames oftalmológicos anuais
• Miopia → correção da visão
• Lacerações ou descolamento da retina → fotocoagulação
• Avaliação oftalmológica urgente se alterações súbitas da visão

Diagnóstico Diferencial

• Homocistinúria: doença autossómica recessiva do metabolismo da homocisteína. Os indivíduos afetados têm características corporais marfanoides e luxação do cristalino, caracterizados por uma luxação inferior e nasal. Os indivíduos também podem ter deficiência intelectual, anemia megaloblástica e eventos trombóticos (AVC e enfarte do miocárdio). A medição dos níveis de homocisteína auxilia no diagnóstico. A gestão do doente é feita através de uma dieta pobre em metionina e suplementação vitamínica.
• Síndrome de Ehlers-Danlos: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo que afeta o colagénio. A síndrome tem 13 subtipos, e o padrão de hereditariedade pode ser autossómico dominante ou recessivo. O sistema cardiovascular, o sistema músculo-esquelético, os olhos e a pele são afetados. Também se observam hematomas ou hemorragias fáceis e anomalias dentárias. A síndrome é um diagnóstico clínico, mas pode haver benefício nos testes genéticos. A gestão do doente é sintomática e baseada nas manifestações.
• Síndrome de Loeys-Dietz: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo com apresentação semelhante à SMF, mas que afeta um gene diferente. Ao contrário da SMF, estão presentes características de hipertelorismo (olhos amplamente espaçados), úvula bífida, fenda do palato, contusões fáceis, formação de queloide e tortuosidade arterial. As características vasculares podem ser mais agressivas, com aneurismas da aorta observados numa idade precoce. Os testes genéticos podem ajudar a diferenciar entre a síndrome de Loeys-Dietz e a SMF. A gestão do doente é semelhante à da SMF.
• Neoplasia endócrina múltipla, tipo 2B (MEN 2B): síndrome autossómica dominante associada ao carcinoma medular da tiroide, ao feocromocitoma, a neuromas da mucosa oral e a ganglioneuromas intestinais. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides com anomalias esqueléticas; no entanto, o sistema cardiovascular e os olhos geralmente não são afetados. Os testes genéticos ajudam no diagnóstico. A cirurgia é necessária para remover as neoplasias.
• Aracnodactilia contractural congénita: também conhecida como síndrome de Beals. Uma doença autossómica dominante que afeta a proteína fibrilina-2. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides e manifestações cardiovasculares. As contraturas em flexão em várias articulações restringem o movimento. A pele não é afetada. A doença é diagnosticada com critérios clínicos e testes genéticos. A gestão do doente baseia-se nas manifestações clínicas.