Síndrome de Marfan

A síndrome de Marfan é uma doença genética com hereditariedade autossómica dominante. A síndrome de Marfan afeta a elasticidade do tecido conjuntivo do corpo todo, principalmente nos sistemas cardiovascular, ocular e músculo-esquelético. A pele, os pulmões e o sistema nervoso central também são afetados. Geralmente, os pacientes são altos, com membros, dedos das mãos e dos pés compridos, e articulações hipermóveis. As doenças associadas incluem aneurisma ou disseção da aorta, prolapso da válvula mitral e luxação do cristalino. O diagnóstico é clínico, feito com base em critérios definidos, e só se fazem testes genéticos quando isso pode ter impacto na gestão do doente. A abordagem médica ou cirúrgica baseia-se nas manifestações clínicas. O envolvimento cardiovascular tem uma vigilância apertada, porque é a principal causa de mortalidade.

Última atualização: Jun 8, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

  • Incidência: 1 em 5.000 nados vivos
  • Afeta homens e mulheres de todos os grupos étnicos e raciais

Genética

  • Mais frequentemente devido a uma mutação no gene FBN1 no cromossoma 15
    • Afeta a proteína do tecido conjuntivo fibrilina-1
      • A fibrilina-1 é o componente principal das microfibrilhas, que formam fibras elásticas no tecido conjuntivo.
      • Mutação no gene FBN1 → proteína fibrilina deficiente → microfibrilhas com defeito → ↓ elasticidade nos tecidos
    • Afeta os tecidos conjuntivos do corpo todo:
      • Órgãos
      • Vasos sanguíneos
      • Olhos
      • Pele
      • Componentes do esqueleto
  • Padrão de hereditariedade: autossómica dominante
    • 75% dos pacientes têm progenitores afetados.
    • 25% dos casos são mutações de novo (idiopáticas).
  • Penetrância: completa
  • Expressão: variável
Síndrome de marfan numa família iraniana

Familiares com síndrome de Marfan

Imagem: “Family members with Marfan’s syndrome” por Birjand Atherosclerosis and Coronary Artery Research Centre, Birjand University of Medical Sciences, Birjand, Iran. Licença: CC BY 3.0

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Apresentação Clínica

Musculo-esquelético

  • Estatura elevada com extremidades desproporcionalmente longas:
    • ↓ rácio entre o segmento superior e o segmento inferior (SS/SI)
    • ↑ rácio entre a envergadura e a altura
  • Dedos das mãos e dos pés longos (aracnodactilia):
    • Sinal do polegar (sinal de Steinberg) positivo: A falange distal do polegar, quando aduzido, estende-se para além do bordo cubital da palma da mão, com o punho fechado.
    • Sinal do punho (sinal de Walker) positivo: O polegar e o 5º dedo da mão sobrepõem-se quando envolvem o punho contralateral.
  • Laxidão articular
  • Os cotovelos podem não ter mobilidade para a extensão total
  • Anomalias da coluna vertebral:
    • Escoliose
    • Cifose
  • Anomalias do tórax:
    • Pectus excavatum (peito escavado)
      • O esterno protubera para dentro.
      • Parece “cavado”.
    • Pectus carinatum (peito em quilha): O esterno protubera para fora.
  • Retropé valgus:
    • O calcanhar aponta para fora, para mais longe da linha média.
    • Associado a pes planus (pé plano)
  • Protrusio acetabuli (protrusão acetabular)
  • Elevação da arcada do palato
  • Características faciais:
    • Dolicocefalia (↓ rácio largura/comprimento da cabeça)
    • Enoftalmia (deslocamento posterior do globo ocular dentro da órbita)
    • Diminuição das fendas palpebrais (área entre as pálpebras abertas)
    • Hipoplasia malar (osso malar ou zigomático pequeno ou ausente)
    • Retrognatia (mandíbula inferior mais para trás do que a superior)

Cardiovascular

  • A doença da aorta é a principal causa de morbilidade e de mortalidade em pacientes com síndrome de Marfan (SMF) e deve-se à degeneração da camada media da parede vascular.
    • Dilatação ou aneurisma da aorta
      • Presente em 50% das crianças
      • A dilatação pode envolver a aorta torácica, a aorta abdominal ou a raiz da artéria pulmonar.
      • Dilatação da raiz da aorta presente em 60%–80% dos adultos com SMF
    • Insuficiência aórtica
      • Ocorre frequentemente com a dilatação da aorta
      • Os folhetos da válvula são impedidos de encerrar corretamente
      • Sopro cardíaco diastólico na auscultação
    • Disseção aórtica
      • Rotura da intima (camada mais interna) da aorta, permitindo que haja sangue entre a intima e a media (camada intermédia)
      • Estado clínico com risco de vida
      • Apresenta-se com uma dor no peito súbita e intensa que irradia para as costas.
      • Os pacientes com SMF correspondem a 50% dos pacientes com disseção da aorta com menos de 40 anos de idade.
      • ↑ risco de disseção durante a gravidez e o pós-parto
  • Prolapso da válvula mitral
    • Prolapso dos folhetos da válvula na aurícula esquerda durante a sístole cardíaca
    • Observado mais frequentemente com ↑ idade e nas mulheres
    • Sopro cardíaco sistólico e clique mesossistólico na auscultação
    • Pode levar a regurgitação mitral
  • Dilatação das artérias carótidas e cranianas
    • Muito menos comum
    • Os aneurismas saculares estão tipicamente na saída do polígono de Willis.
    • A ruptura de uma artéria craniana pode causar uma hemorragia subaracnoideia.

Ocular

  • Luxação do cristalino (ectopia lentis)
    • As zónulas de suporte ciliares deficientes não conseguem manter o cristalino no lugar.
    • Luxação superior e temporal
    • Ocorre em 50%–80% dos pacientes
    • A iridodonese pode ser vista na inspeção (vibração da íris com o movimento ocular).
    • Visto no exame na lâmpada de fenda
  • Miopia
  • Lacerações ou descolamento da retina
    • Frequentemente bilateral em pacientes com SMF
    • Associado a retinopatia proliferativa
  • Glaucoma
  • Formação precoce de cataratas

Outras manifestações

  • Pele: estrias atróficas
    • Não associado a mudanças de peso nem a gravidez
    • Muitas vezes em áreas pouco comuns:
      • Braços
      • Região axilar
      • Região dorsal e lombar
      • Coxas
  • Pulmonar: alterações enfisematosas nos pulmões
    • Bolhas pulmonares predominantemente nos lobos superiores
    • ↑ risco de pneumotórax espontâneo
  • Sistema nervoso central (SNC): ectasia dural lombossagrada
    • Dilatação do saco dural que envolve a medula espinhal
    • Sintomas:
      • Dor na região lombar
      • Dor radicular
      • Parestesias
      • Disfunção do intestino e da bexiga
      • Cefaleias

Diagnóstico

  • Critérios de Ghent revistos
    • Sistema de pontuação complexo baseado na presença de manifestações características da síndrome de Marfan
    • Requer combinações variáveis de:
      • Dilatação da raiz aórtica
      • Luxação do cristalino
      • Mutação do gene FBN1
      • Pontuação sistémica > 7 (ver tabela abaixo)
    • É tida em conta a presença ou ausência de uma história familiar de SMF.
  • A decisão de fazer testes genéticos para a mutação FBN1 é tomada caso a caso, se isso afetar a gestão do doente.
  • Os exames de imagem são feitos para avaliar as complicações da SMF.
    • Radiografia → pneumotórax, protrusio acetabuli, escoliose
    • Ecocardiograma → defeitos valvulares e da raiz aórtica
    • Tomografia computorizada (TC) de tórax, abdómen e pélvis com contraste intravenoso (IV) → disseção da aorta
    • Ressonância magnética (RM) → ectasia dural, dilatação aórtica
Tabela: Pontuação sistémica para os critérios de Ghent revistos (uma pontuação ≥ 7 indica envolvimento sistémico major)
Sinais do punho e do polegar
  • 3 pontos (ambos)
  • 1 ponto (1)
Deformidade em pectus carinatum 2 pontos
Pectus excavatum ou assimetria torácica 1 ponto
Deformação do retropé 2 pontos
Pes planus 1 ponto
Pneumotórax 2 pontos
Ectasia dural 2 pontos
Protrusio acetabuli 2 pontos
↓ SS/SI e ↑ envergadura/altura e sem escoliose grave 1 ponto
Escoliose ou cifose 1 ponto
↓ extensão do cotovelo 1 ponto
Características faciais (pelo menos 3 de 5)
  • Dolicocefalia
  • Enoftalmia
  • Fissuras palpebrais diminuídas
  • Hipoplasia malar
  • Retrognatia
1 ponto
Estrias cutâneas 1 ponto
Miopia 1 ponto
Prolapso da válvula mitral 1 ponto
Esta tabela não precisa de ser memorizada, mas fornece uma visão sobre os achados clínicos importantes e a complexidade do diagnóstico.

Tratamento

O tratamento da SMF é baseada nas manifestações clínicas. É necessária uma equipa multidisciplinar de cardiologistas, oftalmologistas, ortopedistas e cirurgiões cardíacos e vasculares.

Geral

  • Evitar:
    • Cafeína
    • Estimulantes
    • Exercício extenuante
    • Desportos de contacto
    • Atividades que impliquem a manobra de Valsalva
    • Mergulho autónomo
  • Aconselhamento genético e pré-concecional
    • 50% de risco de transmissão para a descendência
    • Gravidez de alto risco devido ao ↑ risco de disseção e ruptura da aorta

Musculo-esquelético

  • Tratamento da escoliose
    • Colete
    • Cirurgia se curvatura > 40º
  • Fisioterapia
  • A cirurgia pode ser necessária para outras anomalias do esqueleto (e.g., deformidades do tórax), se severas.

Cardiovascular

  • Ecocardiograma
    • Após o diagnóstico inicial e a cada 6-12 meses
    • Avaliar e vigiar a dilatação da aorta.
    • A frequência de vigilância é baseada na taxa de crescimento ao longo do tempo.
  • TC ou ressonância magnética cardíaca
    • Usado para confirmar os resultados do ecocardiograma
    • Avaliação de defeitos aórticos ou vasculares adicionais não visualizados no ecocardiograma.
  • Medicação para um controlo rigoroso da tensão arterial
    • Beta-bloqueadores
    • Antagonistas dos recetores de angiotensina (ARAs)
    • Evitar bloqueadores dos canais de cálcio, pois estes podem ↑ risco de complicações da aorta.
  • Cirurgia
    • A reparação eletiva da aorta ou cirurgia de substituição está indicada se:
      • Diâmetro ≥ 50 mm
      • Crescimento rápido
      • História familiar da disseção
      • Insuficiência aórtica progressiva
      • Pacientes que consideram engravidar
    • A cirurgia ou o tratamento médico da disseção da aorta depende do envolvimento da aorta ascendente.
    • A reparação ou substituição da válvula mitral está recomendada se:
      • Insuficiência mitral severa
      • Dilatação ou disfunção sistólica progressiva do ventrículo esquerdo

Ocular

  • Exames oftalmológicos anuais
  • Miopia → correção da visão
  • Lacerações ou descolamento da retina → fotocoagulação
  • Avaliação oftalmológica urgente se alterações súbitas da visão

Diagnóstico Diferencial

  • Homocistinúria: doença autossómica recessiva do metabolismo da homocisteína. Os indivíduos afetados têm características corporais marfanoides e luxação do cristalino, caracterizados por uma luxação inferior e nasal. Os indivíduos também podem ter deficiência intelectual, anemia megaloblástica e eventos trombóticos (AVC e enfarte do miocárdio). A medição dos níveis de homocisteína auxilia no diagnóstico. A gestão do doente é feita através de uma dieta pobre em metionina e suplementação vitamínica.
  • Síndrome de Ehlers-Danlos: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo que afeta o colagénio. A síndrome tem 13 subtipos, e o padrão de hereditariedade pode ser autossómico dominante ou recessivo. O sistema cardiovascular, o sistema músculo-esquelético, os olhos e a pele são afetados. Também se observam hematomas ou hemorragias fáceis e anomalias dentárias. A síndrome é um diagnóstico clínico, mas pode haver benefício nos testes genéticos. A gestão do doente é sintomática e baseada nas manifestações.
  • Síndrome de Loeys-Dietz: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo com apresentação semelhante à SMF, mas que afeta um gene diferente. Ao contrário da SMF, estão presentes características de hipertelorismo (olhos amplamente espaçados), úvula bífida, fenda do palato, contusões fáceis, formação de queloide e tortuosidade arterial. As características vasculares podem ser mais agressivas, com aneurismas da aorta observados numa idade precoce. Os testes genéticos podem ajudar a diferenciar entre a síndrome de Loeys-Dietz e a SMF. A gestão do doente é semelhante à da SMF.
  • Neoplasia endócrina múltipla, tipo 2B (MEN 2B): síndrome autossómica dominante associada ao carcinoma medular da tiroide, ao feocromocitoma, a neuromas da mucosa oral e a ganglioneuromas intestinais. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides com anomalias esqueléticas; no entanto, o sistema cardiovascular e os olhos geralmente não são afetados. Os testes genéticos ajudam no diagnóstico. A cirurgia é necessária para remover as neoplasias.
  • Aracnodactilia contractural congénita: também conhecida como síndrome de Beals. Uma doença autossómica dominante que afeta a proteína fibrilina-2. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides e manifestações cardiovasculares. As contraturas em flexão em várias articulações restringem o movimento. A pele não é afetada. A doença é diagnosticada com critérios clínicos e testes genéticos. A gestão do doente baseia-se nas manifestações clínicas.

Referências

  1. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2016). Genetics, clinical features, and diagnosis of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. Retrieved December 7, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/genetics-clinical-features-and-diagnosis-of-marfan-syndrome-and-related-disorders
  2. Marfan Syndrome. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/marfan-syndrome/
  3. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2020). Management of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. Retrieved December 8, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-marfan-syndrome-and-related-disorders
  4. Inna, P. (2020). Marfan syndrome (MFS). In Thomson, J.D. (Ed.), Medscape. Retrieved December 11, 2020, from https://emedicine.medscape.com/article/1258926-overview?src=ppc_google_rlsa-traf_mscp_emed_t1_us
  5. Pessler, F. (2020). Marfan syndrome. [online] MSD Manual Professional Version. Retrieved December 11, 2020, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/connective-tissue-disorders-in-children/marfan-syndrome

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