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Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante. El síndrome de Marfan afecta la elasticidad de los tejidos conectivos de todo el cuerpo, sobre todo en los sistemas cardiovascular, ocular y musculoesquelético. También se ven afectados la piel, los pulmones y el sistema nervioso central. Los pacientes suelen ser altos, con extremidades y dedos de las manos y de los pies largos, y articulaciones hipermóviles. Las afecciones asociadas incluyen el aneurisma o la disección de la aorta, el prolapso de la válvula mitral y la luxación del cristalino. El diagnóstico se realiza clínicamente con criterios establecidos, y las pruebas genéticas se realizan solamente cuando pueden influir en el tratamiento. El tratamiento médico o quirúrgico se basa en las manifestaciones clínicas. El compromiso cardiovascular requiere seguimiento estrecho, ya que es la principal causa de mortalidad.

Última actualización: 21 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología y Genética

Epidemiología

  • Incidencia: 1 de cada 5 000 nacidos vivos
  • Afecta a hombres y mujeres de todos los grupos étnicos y raciales

Genética

  • Habitualmente, se debe a una mutación en el gen FBN1 del cromosoma 15
    • Afecta a la fibrilina-1, una proteína del tejido conectivo
      • La fibrilina-1 es el componente principal de las microfibrillas, que forman las fibras elásticas del tejido conectivo.
      • Mutación en el gen FBN1 → deterioro de la proteína fibrilina → microfibrillas defectuosas → ↓ elasticidad en los tejidos.
    • Afecta a los tejidos conectivos de todo el cuerpo:
      • Órganos
      • Vasos sanguíneos
      • Ojos
      • Piel
      • Componentes del esqueleto
  • Patrón de herencia: autosómico dominante
    • El 75% de los pacientes tienen padres afectados.
    • El 25% de los casos son mutaciones de novo (idiopáticas).
  • Penetración: completa
  • Expresividad: variable
Síndrome de marfan en una familia iraní

Familiares con síndrome de Marfan

Imagen: “Family members with Marfan’s syndrome” por Birjand Atherosclerosis and Coronary Artery Research Centre, Birjand University of Medical Sciences, Birjand, Iran. Licencia: CC BY 3.0

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Presentación Clínica

Musculoesquelético

  • Estatura alta con extremidades desproporcionadamente largas:
    • ↓ Relación entre el segmento superior y el segmento inferior
    • ↑ Relación entre la envergadura de los brazos y la altura
  • Dedos de las manos y de los pies largos (aracnodactilia):
    • Signo positivo del pulgar (signo de Steinberg): La falange distal del pulgar aducido se extiende más allá del borde cubital de la palma con el puño cerrado.
    • Signo positivo de la muñeca (signo de Walker): El pulgar y el quinto dedo de la mano se superponen entre sí cuando se envuelven alrededor de la muñeca contralateral.
  • Laxitud articular
  • Los codos pueden carecer de movilidad de extensión completa.
  • Anomalías de la columna vertebral:
    • Escoliosis
    • Cifosis
  • Anomalías del tórax:
    • Pectus excavatum (tórax en embudo)
      • El esternón se proyecta hacia adentro.
      • Luce «hundido»
    • Pectus carinatum (pecho de paloma o cifosis esternal): El esternón se proyecta hacia fuera.
  • Retropié valgo:
    • El talón apunta hacia afuera, lejos de la línea media.
    • Asociado al pie plano
  • Protrusio acetabuli (protrusión acetabular)
  • Paladar alto y arqueado
  • Rasgos faciales característicos:
    • Dolicocéfalo (↓ relación anchura:longitud de la cabeza)
    • Enoftalmos (desplazamiento posterior del globo ocular dentro de la órbita)
    • Fisuras palpebrales descendentes (zona entre los párpados abiertos)
    • Hipoplasia malar (el hueso malar o cigomático es pequeño o está ausente)
    • Retrognatia (mandíbula inferior más retraída que la superior)

Cardiovascular

  • La enfermedad aórtica es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con síndrome de Marfan (SMF), y se debe a la degeneración de la túnica media de las paredes de los vasos.
    • Dilatación o aneurisma de la aorta
      • Presente en el 50% de los niños
      • La dilatación puede afectar a la aorta torácica, la aorta abdominal o el tronco pulmonar.
      • Dilatación de la raíz aórtica presente en 60%–80% de los adultos con SMF
    • Regurgitación aórtica
      • A menudo ocurre con la dilatación aórtica
      • Las valvas no se cierran correctamente
      • Soplo cardíaco diastólico en el examen
    • Disección aórtica
      • Desgarro de la íntima (capa más interna) de la aorta, que permite el paso de la sangre entre la íntima y la media (capa intermedia)
      • Condición que pone en peligro la vida
      • Presenta un dolor torácico súbito e intenso que se irradia a la espalda
      • Los pacientes con SMF representan el 50% de las personas con disección aórtica en menores de 40 años.
      • ↑ Riesgo de disección durante el embarazo y el posparto
  • Prolapso de la válvula mitral
    • Las valvas sobresalen (prolapso) hacia la aurícula izquierda durante la sístole del corazón
    • Se observa con mayor frecuencia con ↑ edad y en mujeres
    • Soplo cardíaco sistólico y clic mesosistólico en el examen
    • Puede provocar una regurgitación mitral
  • Dilatación de las arterias carótidas y craneales
    • Muy inusual
    • Los aneurismas saculares («en bayas») suelen estar en la salida del círculo de Willis.
    • La ruptura de una arteria craneal puede causar una hemorragia subaracnoidea.

Ocular

  • Luxación del cristalino (ectopia lentis)
    • Las zónulas ciliares de soporte se encuentran deterioradas y no consiguen mantener el cristalino en su lugar.
    • Desplazamiento ascendente y temporal
    • Ocurre en 50%–80% de los pacientes
    • La iridodonesis puede verse en la inspección (vibración del iris con el movimiento del ojo).
    • Visto en el examen con lámpara de hendidura
  • Miopía (dificultad para ver objetos lejanos)
  • Desgarros o desprendimientos de la retina
    • A menudo es bilateral en los pacientes con SMF
    • Asociado a la retinopatía proliferativa
  • Glaucoma
  • Formación temprana de cataratas

Otras manifestaciones

  • Piel: estrías atrofiadas
    • No asociadas a cambios de peso ni al embarazo
    • A menudo en zonas poco comunes:
      • Parte superior del brazo
      • Zona axilar
      • Parte media y baja de la espalda
      • Muslos
  • Pulmonar: cambios enfisematosos en los pulmones
    • Bullas pulmonares, predominantemente en los lóbulos superiores
    • ↑ Riesgo de neumotórax espontáneo
  • Sistema nervioso central (SNC): ectasia dural lumbosacra
    • Dilatación del saco dural que rodea la médula espinal
    • Síntomas:
      • Dolor de espalda
      • Dolor radicular
      • Parestesias
      • Disfunción intestinal y vesical
      • Cefaleas

Diagnóstico

  • Criterios Gante revisados
    • Sistema de puntuación complejo basado en la presencia de las manifestaciones características del síndrome de Marfan
    • Requiere diversas combinaciones de:
      • Dilatación de la raíz aórtica
      • Ectopia lentis
      • Mutación del gen FBN1
      • Puntuación sistémica > 7 (véase la siguiente tabla)
    • Se tiene en cuenta la presencia, o ausencia, de antecedentes familiares de SMF.
  • Las pruebas genéticas para la mutación del FBN1 se realizan caso por caso si van a afectar al tratamiento.
  • Los estudios imagenológicos se utilizan para evaluar las complicaciones del SMF.
    • Radiografías → neumotórax, protrusio acetabuli, escoliosis
    • Ultrasonido cardíaco → defectos valvulares y de la raíz aórtica
    • Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso (IV) → disección aórtica
    • Resonancia magnética (RM) → ectasia dural, dilatación aórtica.
Tabla: Puntuación sistémica para los criterios Gante revisados (una puntuación ≥ 7 indica una afectación sistémica importante)
Signo de la muñeca y el pulgar
  • 3 puntos (ambos)
  • 1 punto (1)
Deformación de pectus carinatum 2 puntos
Pectus excavatum o asimetría torácica 1 punto
Deformación del retropié 2 puntos
Pie plano 1 punto
Neumotórax 2 puntos
Ectasia dural 2 puntos
Protrusión acetabular 2 puntos
↓ Relación entre el segmento superior y el segmento inferior, y ↑ relación entre la envergadura de brazos/altura, y sin escoliosis severa. 1 punto
Escoliosis o cifosis 1 punto
↓ Extensión del codo 1 punto
Rasgos faciales (al menos 3 de 5)
  • Dolicocefalia
  • Enoftalmos
  • Fisuras palpebrales descendentes
  • Hipoplasia malar
  • Retrognatia
1 punto
Estrías cutáneas 1 punto
Miopía 1 punto
Prolapso de la válvula mitral 1 punto
Esta tabla no necesita ser memorizada, pero proporciona una visión de los hallazgos clínicos importantes y de la complejidad del diagnóstico.

Tratamiento

El tratamiento del SMF se basa en las manifestaciones clínicas. Se necesita un equipo multidisciplinario de cardiólogos, oftalmólogos, ortopedistas y cirujanos cardiovasculares.

General

  • Evitar:
    • Cafeína
    • Estimulantes
    • Ejercicio extenuante
    • Deportes de contacto
    • Actividades que implican la maniobra de Valsalva
    • Buceo
  • Asesoramiento genético y preconcepcional
    • 50% de riesgo de transmisión a los hijos
    • Embarazo de alto riesgo por ↑ riesgo de disección y rotura aórtica

Musculoesquelético

  • Tratamiento de la escoliosis
    • Correctores (corsés) ortopédicos
    • Cirugía si la curvatura es > 40 grados
  • Terapia física
  • La cirugía puede ser necesaria para otras anomalías esqueléticas (e.g., deformidades del tórax), si son graves.

Cardiovascular

  • Ultrasonido cardíaco
    • En el momento del diagnóstico inicial y cada 6–12 meses
    • Evaluar y monitorear la dilatación de la aorta.
    • La frecuencia del monitoreo se basa en la tasa de crecimiento en el tiempo.
  • TC o RM cardíaca
    • Se utiliza para confirmar los hallazgos del ultrasonido cardíaco
    • Evaluar la presencia de defectos aórticos o vasculares adicionales no vistos en el ultrasonido.
  • Medicamentos para el control estricto de la presión arterial
    • Betabloqueadores
    • Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)
    • Evitar los bloqueadores de los canales de calcio, ya que pueden ↑ riesgo de complicaciones aórticas.
  • Cirugía
    • La cirugía electiva de reparación o reemplazo de la aorta está indicada si:
      • Diámetro ≥ 50 mm
      • Crecimiento rápido
      • Antecedentes familiares de disección
      • Regurgitación aórtica progresiva
      • Pacientes que se encuentran planificando un embarazo
    • El tratamiento quirúrgico o médico de la disección aórtica depende si está afectada la aorta ascendente.
    • La reparación o reemplazo de la válvula mitral se recomienda para:
      • Regurgitación mitral severa
      • Dilatación progresiva del ventrículo izquierdo o disfunción sistólica

Ocular

  • Exámenes oftalmológicos anuales
  • Miopía → corrección de la visión
  • Desgarros o desprendimientos de retina → fotocoagulación
  • Evaluación oftalmológica urgente por cambios bruscos de visión

Diagnóstico Diferencial

  • Homocistinuria: trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la homocisteína. Los individuos afectados tienen un hábito corporal marfanoide y ectopia lentis, caracterizada por una dislocación hacia abajo y hacia adentro. Los individuos también pueden presentar discapacidad intelectual, anemia megaloblástica y eventos trombóticos (accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio). La medición de los niveles de homocisteína ayuda al diagnóstico. El tratamiento se basa en una dieta baja en metionina y el uso de suplementos vitamínicos.
  • Síndrome de Ehlers-Danlos: un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo que afecta al colágeno. El síndrome tiene 13 subtipos, y el patrón de herencia puede ser autosómico dominante o recesivo. El sistema cardiovascular, el sistema musculoesquelético, los ojos y la piel se ven afectados. También se observan anomalías dentales, y facilidad para sangrar o presentar equimosis. El síndrome es un diagnóstico clínico, pero las pruebas genéticas pueden ser beneficiosas. El tratamiento es sintomático y se basa en las manifestaciones.
  • Síndrome de Loeys-Dietz: un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo con una presentación similar al SMF, pero que afecta a un gen diferente. A diferencia del SMF, se presentan rasgos de hipertelorismo (ojos muy separados), úvula bífida, paladar hendido, fácil aparición de equimosis, formación de queloides y tortuosidad arterial. Los hallazgos vasculares pueden ser más agresivos, observándose aneurismas aórticos a una edad temprana. Las pruebas genéticas pueden ayudar a diferenciar entre el síndrome de Loeys-Dietz y el SMF. El tratamiento es similar al del SMF.
  • Neoplasia endocrina múltiple, tipo 2B (MEN 2B, por sus siglas en inglés): un síndrome autosómico dominante asociado a carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas de la mucosa oral y ganglioneuromas intestinales. Los individuos afectados también tienen un hábito corporal marfanoide con anomalías esqueléticas; sin embargo, el sistema cardiovascular y los ojos no suelen estar afectados. Las pruebas genéticas ayudan al diagnóstico. La cirugía es necesaria para extirpar las neoplasias.
  • Aracnodactilia contractural congénita: también conocida como síndrome de Beals. Una enfermedad autosómica dominante que afecta a la proteína fibrilina-2. Los individuos afectados también tienen un hábito corporal marfanoide y manifestaciones cardiovasculares. Las contracturas de flexión en muchas articulaciones restringen el movimiento. La piel no se ve afectada. La enfermedad se diagnostica con criterios clínicos y pruebas genéticas. El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas.

Referencias

  1. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2016). Genetics, clinical features, and diagnosis of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. Retrieved December 7, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/genetics-clinical-features-and-diagnosis-of-marfan-syndrome-and-related-disorders
  2. Marfan Syndrome. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/marfan-syndrome/
  3. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2020). Management of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. Retrieved December 8, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-marfan-syndrome-and-related-disorders
  4. Inna, P. (2020). Marfan syndrome (MFS). In Thomson, J.D. (Ed.), Medscape. Retrieved December 11, 2020, from https://emedicine.medscape.com/article/1258926-overview?src=ppc_google_rlsa-traf_mscp_emed_t1_us
  5. Pessler, F. (2020). Marfan syndrome. [online] MSD Manual Professional Version. Retrieved December 11, 2020, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/connective-tissue-disorders-in-children/marfan-syndrome

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