Síndrome de Lynch

Epidemiologia

• Prevalência: 1 em cada 279 pessoas são portadoras de genes defeituosos de reparação mismatch (MMR, pela sigla em inglês).
  • É a síndrome de carcinoma do cólon hereditário mais comum
  • Representa 2 – 4% dos carcinomas colorretais
  • Aumento do risco de carcinoma do endométrio e muitos outros carcinomas
• As neoplasias ocorrem mais cedo do que na população geral (5.ª década).
• Riscos gerais de carcinoma ao longo da vida na síndrome de Lynch (SL) (pontos médios aproximados de amplas faixas):
  • Cancro colorretal: 50% (cólon direito > cólon esquerdo)
  • Cancro do endométrio: 38%
  • Cancro do ovário: 19%
  • Cancro do estômago: 7%
• Rácio sexo: mulheres = homens

Etiologia

Os doentes com síndrome de Lynch herdam um ou mais genes MMR mutantes e os respetivos alelos/alelos normais; o 2.º alelo sofre mutação ou perde a função por silenciamento epigenético com tanta frequência que o padrão de transmissão é autossómico dominante.

• Genes MMR que podem sofrer mutação: MLH1 , MSH2 (mutação do gene EpCAM (molécula de adesão celular epitelial) também pode causar perda de função), MSH6 e PMS2
• As mutações ocorrem em taxas até 1.000 vezes maiores que o normal, principalmente em regiões de sequências repetitivas chamadas microssatélites.
• Os produtos proteicos dos genes de reparação mismatch (MMR) são importantes na “verificação ortográfica” do DNA durante a duplicação, detetando e reparando defeitos no DNA.
• A perda de atividade de MMR causa uma acumulação de erros de replicação de DNA, particularmente em sequências repetitivas (“tandem repeats”).
  • O teste de microssatélites que mostra mutações em 30% ou mais dos microssatélites é chamado alta instabilidade de microssatélites (MSI-H, pela sigla em inglês) e é o hallmark dos MMRs defeituosos.
  • É eventualmente criada uma mutação causadora de carcinoma por um dos erros não corrigidos cometidos durante a replicação do DNA.
• As mutações MMR também podem ocorrer como mutações somáticas esporádicas.

Patogénese e Patologia

Patogénese

• Algumas sequências de microssatélites mutantes estão associadas a genes de crescimento celular, levando à formação de um pólipo/carcinoma neoplásico benigno que pode posteriormente ser maligno.
• A via MMR de carcinogénese do cólon é a segunda via mais comum de carcinoma colorretal (CCR), após a via adenoma-carcinoma de carcinogénese do cólon.

Patologia

• Características dos CCRs que surgem através da via MMR (MSI-H): tendem a mostrar características mais mucinosas e linfócitos infiltrantes de tumor reativos
• Características dos carcinomas endometriais no SL: aumento da frequência de histologias de carcinoma não endometrioide
• Número ligeiramente maior de pólipos adenomatosos do que a população geral, mas uma maior taxa de progressão para CCR do que pólipos típicos.

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

• Os doentes estão assintomáticos até desenvolverem malignidade.
• Adenocarcinomas colorretais:
  • A SL manifesta-se apenas com um número baixo ou ligeiramente superior ao normal de pólipos.
  • Carcinomas do lado direito (mais comuns): anemia por défice de ferro devido a hemorragia
  • Carcinomas do lado esquerdo: alterações nos hábitos intestinais ou no tamanho das fezes
• Carcinomas endometriais: hemorragia endometrial anormal

Diagnóstico

• São necessárias 1 ou mais mutações germinativas nos genes de reparação mismatch (MMR) ou no gene EPCAM para um diagnóstico definitivo da síndrome de Lynch.
• São utilizadas 2 vias para estabelecer o diagnóstico: avaliar o tumor primeiro ou rastreio na presença de histsória familiar.
• Deve-se suspeitar de síndrome de Lynch em qualquer doente que tenha:
  • CCR antes dos 50 anos de idade, ou se mais de 1 CCR
  • Carcinoma endometrial <60 anos
  • Um familiar de 1º grau com SL conhecido
  • Cumpre os critérios para SL (critérios de Amesterdão ou guidelines da Bethesda)
• Critérios Amesterdão II (baixa sensibilidade, suspeita de SL se cumprir os seguintes critérios):
  • 3 ou mais familiares (pelo menos 1 de primeiro grau) com carcinoma associado ao SL; com exclusão da polipose adenomatosa familiar (PAF).
  • Carcinomas associados ao SL que envolvem pelo menos 2 gerações
  • 1 ou mais carcinomas diagnosticados antes dos 50 anos
• Guidelines de Bethesda, revistas (melhor sensibilidade e especificidade do que os critérios de Amesterdão):
  • CCR diagnosticado <50 anos de idade
  • 2 ou mais carcinomas associados ao SL
  • CCR com histologia semelhante a MSI-H em doentes <60 anos
  • CCR em doente com familiar de 1º grau com carcinoma associado ao SL com idade <50 anos
  • CCR em doente com 2 familiares de 1º grau com carcinoma associado ao SL, em qualquer idade

Tratamento

Testes de rastreio e vigilância

• Para CCR: colonoscopia anual com início aos 20 – 25 anos de idade, ou 2 – 5 anos antes da idade mais jovem do diagnóstico de CCR na família
• Para carcinoma do endométrio: biópsia endometrial anual, a partir dos 30 anos de idade
• Exames anuais da pele para detetar: tumores sebáceos (benignos e malignos) e queratoacantomas cutâneos associados à síndrome de Muir-Torre (uma variante da SL)
• Aconselhamento reprodutivo: doentes com SL em idade reprodutiva devem realizar rastreio para detetar estado de portador.

Tratamento cirúrgico

Para o CCR:

• Colectomia total em vez de resseção segmentar para CCR
• Se carcinoma do reto: proctocolectomia total

Para o carcinoma do endométrio:

• Histerectomia total e salpingo-ooforectomia bilateral caso seja diagnosticado tumor
• Histerectomia total e salpingo-ooforectomia bilateral profilática quando a fertilidade está completa

Tratamento médico

Quimioprevenção:

• Anticoncecionais de estrogénio-progesterona reduzem o risco de carcinoma do endométrio e ovário
• Aspirina: pode reduzir o risco de CCR

Imunoterapia:

• Pembrolizumab ou nivolumab
• Usada em tumores com ausência de MSI-H–/MMR

Diagnóstico Diferencial

• PAF: doença que se apresenta com centenas de pólipos adenomatosos e tipicamente resulta em CCR do cólon distal. A síndrome de Lynch manifesta-se geralmente com CCR no cólon proximal e apenas um baixo número de pólipos. O teste genético pode ser usado para distinguir as 2 doenças.
• Carcinoma colorretal familiar tipo X (FCCTX, pela sigla em inglês): são cumpridos os critérios de Amesterdão I, mas os tumores não apresentam o MSI observado no SL. Sem outro risco aumentado de outros carcinomas associados ao SL.