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Síndrome de Lynch

El síndrome de Lynch, también llamado cáncer colorrectal hereditario no polipósico, es el síndrome de cáncer de colon hereditario más común, y conlleva un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio y otras neoplasias. El síndrome de Lynch tiene un patrón de herencia autosómico dominante que implica variantes patogénicas en uno de los genes reparadores de desajustes (MMR, por sus siglas en inglés) o el gen de la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM, por sus siglas en inglés). El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas del paciente índice y de sus familiares. El tratamiento consiste en un tamizaje más temprano de los individuos con genes MMR defectuosos, así como una colectomía total si se descubre una neoplasia colorrectal. La histerectomía y salpingooforectomía profiláctica se recomiendan para las mujeres que superan la edad reproductiva.

Última actualización: Jul 5, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología

  • Prevalencia: 1 de cada 279 personas es portadora de copias defectuosas de los genes reparadores de desajustes (MMR, por sus siglas en inglés).
    • Es el síndrome de cáncer de colon hereditario más común
    • Representa el 2%–4% de los cánceres colorrectales
    • Mayor riesgo de cáncer de endometrio y muchos otros tipos de cáncer
  • Las neoplasias se producen más temprano que en la población general (5ta década).
  • Riesgos generales de cáncer a lo largo de la vida en el síndrome de Lynch (puntos medios aproximados de rangos amplios):
    • Cáncer colorrectal: 50% (colon derecho > colon izquierdo)
    • Cáncer de endometrio: 38%
    • Cáncer de ovario: 19%.
    • Cáncer de estómago: 7%.
  • Proporción de sexos: mujeres = hombres
Comparación del riesgo de cáncer del síndrome de lynch

En el caso de las personas con síndrome de Lynch, el riesgo de cáncer a lo largo de la vida también aumenta en menor medida para otros tipos de cáncer, como: pelvis renal, uréteres, vejiga, cerebro, intestino delgado, tracto hepatobiliar, páncreas, próstata y piel. En la figura, se indican los rangos superiores de los riesgos individuales.

Imagen por Lecturio.

Etiología

Los pacientes con síndrome de Lynch heredan uno o más genes MMR mutantes y los respectivos alelos normales; el 2do alelo muta o pierde su función por silenciamiento epigenético con tanta frecuencia que el patrón de herencia es efectivamente autosómico dominante.

  • Genes MMR que pueden mutar: MLH1, MSH2 (una mutación del gen de la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM, por sus siglás en inglés) también puede causar pérdida), MSH6 y PMS2
  • Las mutaciones se producen entonces a un ritmo hasta 1000 veces superior al normal, sobre todo en regiones de secuencias repetitivas llamadas microsatélites.
  • Los productos proteicos de los genes MMR son importantes en la «corrección ortográfica» del ADN durante la duplicación, detectando y reparando los defectos del ADN.
  • La pérdida de la actividad de los MMR provoca una acumulación de errores de replicación del ADN, especialmente en las secuencias repetitivas («repeticiones en tándem»).
    • Cuando las pruebas de microsatélites muestran mutaciones en el 30% o más de los microsatélites, se denomina inestabilidad microsatelital alta (MSI-H, por sus siglas en inglés) y es el signo distintivo de los MMR defectuosos.
    • Una mutación carcinógena se crea eventualmente por uno de los errores no corregidos que se cometen durante la replicación del ADN.
  • Las mutaciones del MMR también pueden producirse como mutaciones somáticas esporádicas.
Dna mmr

ADN MMR:
En las células normales, el ADN MMR reconoce y repara los desajustes genéticos generados durante la replicación del ADN. Por el contrario, en las células tumorales MSI la presencia de un sistema MMR deficiente da lugar a una MMR del ADN defectuosa en los microsatélites, lo que determina la acumulación de mutaciones en diferentes codones genómicos.
MMR: reparación de desajustes
MSI: inestabilidad de microsatélites

Imagen por Lecturio.

Patogénesis y Patología

Patogénesis

  • Algunas secuencias de microsatélites mutadas se asocian a los genes de crecimiento celular, dando lugar a un pólipo/carcinoma neoplásico benigno y luego maligno.
  • La vía MMR de carcinogénesis de colon es la 2da vía más común de cáncer colorrectal (CCR), después de la vía adenoma-carcinoma de carcinogénesis del colon.

Patología

  • Características de los CCR que surgen a través de la vía MMR (MSI-H): tienden a mostrar más rasgos mucinosos y linfocitos reactivos infiltrados en el tumor
  • Características de los carcinomas endometriales en el síndrome de Lynch: mayor frecuencia de histologías de carcinoma no endometrioide
  • Número de pólipos adenomatosos ligeramente superior al de la población general, pero una tasa de progresión a CCR superior a la de los pólipos típicos.

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

  • Los pacientes son asintomáticos hasta que desarrollan una malignidad.
  • Adenocarcinomas colorrectales:
    • El síndrome de Lynch se manifiesta con un número de pólipos bajo o ligeramente superior al habitual.
    • Carcinomas del lado derecho (más frecuentes): anemia ferropénica por hemorragia
    • Carcinomas del lado izquierdo: cambios en los hábitos intestinales o en el calibre de las heces
  • Carcinomas endometriales: hemorragia endometrial anormal

Diagnóstico

  • Se necesitan 1 o más mutaciones de la línea germinal en los genes MMR o en el gen EPCAM para el diagnóstico definitivo del síndrome de Lynch.
  • Se utilizan dos vías para establecer el diagnóstico: Analizar primero el tumor o basar las pruebas en los antecedentes familiares.
  • Sospechar el síndrome de Lynch en cualquier paciente que tenga:
    • CCR antes de los 50 años de edad, o si presenta más de 1 CCR
    • Carcinoma endometrial < 60 años de edad
    • Un familiar de 1er grado diagnosticado con síndrome de Lynch
    • Cumplen los criterios aceptados para la síndrome de Lynch (criterios de Ámsterdam o criterios de Bethesda)
  • Criterios de Amsterdam II (mala sensibilidad, sospecha de síndrome de Lynch si se cumplen los siguientes criterios):
    • 3 o más familiares (al menos uno de 1er grado) tienen cánceres asociados al síndrome de Lynch; se excluye la poliposis adenomatosa familiar.
    • Cánceres asociados al síndrome de Lynch que afectan al menos a 2 generaciones
    • 1 o más cánceres diagnosticados antes de los 50 años
  • Criterios de Bethesda, revisados (mejor sensibilidad y especificidad que los criterios de Amsterdam):
    • CCR diagnosticado < 50 años de edad
    • 2 o más cánceres asociados al síndrome de Lynch
    • CCR con histología tipo MSI-H en paciente < 60 años de edad
    • CCR en paciente con un familiar de 1er grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch < 50 años
    • CCR en paciente con 2 familiares de 1er grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch, cualquier edad

Tratamiento

Pruebas de vigilancia y tamizaje

  • Para el CCR: colonoscopia anual a partir de los 20–25 años de edad, o 2–5 años antes de la edad más temprana de diagnóstico de CCR en la familia
  • Para el cáncer de endometrio: biopsia endometrial anual, a partir de los 30 años de edad
  • Exámenes anuales de la piel para detectar: tumores sebáceos (benignos y malignos) y queratoacantomas cutáneos asociados al síndrome de Muir-Torre (una variante del síndrome de Lynch)
  • Asesoramiento reproductivo: a las pacientes con síndrome de Lynch en edad reproductiva se les debe ofrecer el análisis de portador.

Tratamiento quirúrgico

Para CCR:

  • Colectomía abdominal total en lugar de resección segmentaria para el CCR
  • En caso de cáncer rectal: proctocolectomía total

Para el cáncer de endometrio:

  • Histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral si se diagnostica cáncer
  • Histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral profiláctica cuando se decide culminar la maternidad

Tratamiento médico

Quimioprevención:

  • Los anticonceptivos de estrógeno-progestina reducen el riesgo de cáncer de endometrio y ovario
  • Aspirina: puede reducir el riesgo de CCR

Inmunoterapia:

  • Pembrolizumab o nivolumab
  • Utilizado en tumores deficientes en MSI-H/MMR

Diagnóstico Diferencial

  • Poliposis adenomatosa familiar: se presenta con cientos de pólipos adenomatosos y suele provocar CCR en el colon distal. El síndrome de Lynch se manifiesta típicamente con un CCR en el colon proximal y un número reducido de pólipos. Las pruebas genéticas pueden distinguir entre las dos condiciones.
  • Cáncer colorrectal familiar tipo X: Se cumplen los criterios de Amsterdam I pero los tumores carecen de la MSI que se observa en el síndrome de Lynch. No hay mayor riesgo de otros cánceres asociados al síndrome de Lynch.

Referencias

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