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Síndrome de Kallmann

A síndrome de Kallmann (SK), também denominada síndrome olfato-genital, é uma doença genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico devido à diminuição da secreção da hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) pelo hipotálamo. Ambos os sexos podem ser afetados, embora a incidência seja muito maior no sexo masculino. A falta de hormonas sexuais resulta no compromisso do desenvolvimento pubertário. Caracteristicamente, existe uma ausência ou diminuição do olfato (hiposmia ou anosmia) associada, o que ajuda a diferenciar a SK de outras doenças. O diagnóstico é feito pelos níveis hormonais séricos e exames de imagem cerebral que mostram a ausência de estruturas olfativas. Os testes genéticos podem ajudar a estabelecer um diagnóstico definitivo. O tratamento consiste em terapia de reposição hormonal.

Última atualização: 16 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Incidência: homens >> mulheres (4:1):
    • Homens: 1 em 30.000
    • Mulheres: 1 em 120.000

Genética

  • Foram identificados mais de 20 genes como associados ao desenvolvimento da síndrome de Kallman (SK):
    • Os genes mais comumente afetados são ANOS1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2 e PROKR2.
    • Apenas em 30% dos casos o teste genético revela uma mutação num dos genes conhecidos.
  • Os padrões de hereditariedade e de penetrância variam:
    • Depende da mutação genética envolvida
    • Pode ser recessivo ligado ao X, autossómico dominante ou autossómico recessivo
    • 10%–14% dos casos devido à mutação ANOS1:
      • Hereditariedade recessiva ligada ao X
      • Forma mais grave de SK

Fisiopatologia

Os genes listados acima estão envolvidos na migração de neurónios olfativos e neurónios envolvidos na produção do hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) para o seu local funcional adequado no cérebro durante o desenvolvimento.

  • A migração do neurónio olfativo para o bulbo olfativo é necessária para o sentido do olfato.
  • A migração do neurónio GnRH para o hipotálamo é necessária para a libertação adequada da hormona:
    • A GnRH controla a produção de hormonas sexuais necessárias para o desenvolvimento sexual.
    • Essencial para o funcionamento normal dos testículos e ovários
  • Mutações nos genes listados acima → migração deficiente de neurónios libertadores de GnRH e neurónios olfativos → ↓ síntese de GnRH no hipotálamo e falha no desenvolvimento do bulbo olfativo → ↓ produção de hormona sexual e hiposmia ou anosmia (olfato diminuído/ausente)
The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

A base genética e molecular do hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático :
O gene ANOS1 era previamento chamado KAL1. Causa a forma da síndrome de Kallmann ligada ao X e está associado aos sintomas adicionais de anosmia, sincinésia bimanual e agenesia renal.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica é altamente variável devido às diferentes mutações genéticas e níveis de penetrância. No entanto, todos os indivíduos com SK apresentam desenvolvimento sexual anormal e hiposmia ou anosmia.

Desenvolvimento sexual e fertilidade

  • Início do desenvolvimento e da maturação sexual atrasado ou ausente
  • Ausência de pico de crescimento pubertário
  • Infertilidade
  • Libido diminuída
  • Pacientes do sexo masculino: testículos pequenos ou que não desceram, micropénis, ausência de crescimento de pelos faciais e corporais e sem engrossamento da voz na puberdade
  • Pacientes do sexo feminino: ausência de desenvolvimento mamário, ausência de pelos axilares e amenorreia primária
  • Os pelos púbicos podem ser normais em ambos os sexos porque os pelos púbicos são controlados por androgénios da glândula adrenal.

Outras anomalias congénitas

  • Hiposmia ou anosmia (olfato reduzido ou ausente)
  • Fenda labial e/ou palatina
  • Perda de audição
  • Sindactilia (membrana ou fusão dos dedos dos pés e das mãos)
  • Agenesia renal unilateral (rim ausente)
  • Agenesia dentária
  • Sincinesia bimanual (a mão contralateral involuntariamente reflete o movimento da outra)

Doenças associadas

  • Doenças do sono
  • Perturbações do comportamento alimentar
  • Osteoporose na idade adulta

Diagnóstico

  • História clínica e exame objetivo
  • Exames laboratoriais (soro):
    • ↓ Níveis de GnRH
    • ↓ Níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH)
    • ↓ Níveis de testosterona em homens
    • ↓ Níveis de estradiol em mulheres
  • Teste genético de genes conhecidos
  • Imagem: a ressonância magnética (RM) do cérebro mostra hipotálamo e hipófise normais, mas a ausência de um bulbo olfativo.
Achados de ressonância magnética do cérebro na síndrome de kallmann

Achados de ressonância magnética do cérebro na SK
Imagem por ressonância magnética (RM) de 3 pacientes do sexo masculino com SK (b) – (d). A imagem (a) mostra estruturas normais num controlo saudável. As setas vermelhas indicam bulbos olfativos. As imagens (b), (c) e (d) mostram a ausência do bulbo olfativo bilateral, do trato olfativo e do sulco (quadrados), respetivamente.

Imagem: “Novel FGFR1 and KISS1R Mutations in Chinese Kallmann Syndrome Males with Cleft Lip/Palate” por Xu H, Niu Y, Wang T, Liu S, Xu H, Wang S, Liu J, Ye Z – BioMed research international (2015). Licença: CC BY 3.0.

Tratamento

  • Terapia de reposição hormonal:
    • Necessária para iniciar o desenvolvimento sexual na puberdade com manutenção vitalícia necessária na maioria
    • Homens: testosterona por via intramuscular (IM) ou tópica:
      • A testosterona oral deve ser evitada devido à possível hepatotoxicidade.
      • Aproximadamente 10% dos homens podem eventualmente interromper a terapia e apresentar função gonadal adequada.
    • Mulheres: terapia com estrogénio inicialmente, com adição posterior de progesterona para prevenir hiperplasia do endométrio
    • Tratamento de fertilidade, se desejado
  • Cintigrafia óssea para monitorizar sinais de osteoporose
  • Ecografia renal ou tomografia computorizada (TC) para avaliar anomalias renais
  • Exame auditivo para deteção de perda auditiva

Diagnóstico Diferencial

  • Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático normósmico (HHI normósmico): doença genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico devido ao défice isolado de GnRH. São afetados homens e mulheres. A puberdade é atrasada em ambos os sexos devido à ausência de hormonas sexuais. Em contraste com a SK, os pacientes com HHI normósmico têm olfato normal e as anomalias não reprodutivas geralmente estão ausentes. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição hormonal.
  • Síndrome de Klinefelter: uma aneuploidia cromossómica caracterizada pela presença de 1 ou mais cromossomas X supranumerários num cariótipo masculino (47,XXY). A síndrome de Klinefelter está associada ao hipogonadismo hipergonadotrófico e é a causa mais comum de hipogonadismo congénito. Os indivíduos apresentam-se como homens altos e com fenótipo masculino, com testículos pequenos, pelos corporais diminuídos, ginecomastia e infertilidade. A hormona luteinizante (LH) e os níveis de FSH estão elevados na síndrome de Klinefelter. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição de testosterona durante toda a vida.
  • Síndrome de Prader-Willi (SPW): uma doença genética devido à perda idiopática da função em certos genes. Observa-se hipogonadismo e puberdade tardia. Os indivíduos apresentam hipotonia e dificuldades alimentares em recém-nascidos e excesso de alimentação crónica e obesidade na infância. Indivíduos com SPW também podem ter deficiências cognitivas. O olfato não é afetado. O teste genético ajuda no diagnóstico. A reposição hormonal faz parte do tratamento, mas também estão disponíveis outros tratamentos com base nos sintomas.
  • Atraso constitucional de crescimento e puberdade (ACCP): não é um distúrbio, mas uma variante do crescimento normal. O atraso constitucional do crescimento e da puberdade é a causa mais comum de atraso pubertário e baixa estatura. Tanto a função adrenal quanto a função gonadal estão atrasadas, geralmente levando à ausência de pelos púbicos. O desenvolvimento físico dos indivíduos com ACCP geralmente é recuperado anos mais tarde.

Referências

  1. Pitteloud, N., Crowley Jr, W.F., & Balasubramanian, R. (2019). Isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). UpToDate. Retrieved December 17, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/isolated-gonadotropin-releasing-hormone-deficiency-idiopathic-hypogonadotropic-hypogonadism?sectionName=GENETICS&topicRef=5814&anchor=H372819954&source=see_link#H2
  2. MedlinePlus Genetics. (2020). Kallman syndrome. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/
  3. Grumbach MM. (2005). A window of opportunity: The diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 90(5),3122–7.
  4. Chelaghma, N., Rajkanna, J., Trotman, J., Fuller, G., Elsey, T., Park, S. M., & Oyibo, S. O. (2018). Normosmic idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism due to a rare KISS1R gene mutation. Endocrinology, diabetes & metabolism case reports, 2018(1). https://doi.org/10.1530/EDM-18-0028

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