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Síndrome de Kallmann

El síndrome de Kallmann (SK), también llamado síndrome olfativo-genital, es una afección genética que causa hipogonadismo hipogonadotrópico debido a la disminución de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo. Ambos sexos pueden verse afectados, aunque la incidencia es mucho mayor en los varones. La falta de hormonas sexuales provoca una alteración del desarrollo puberal. Es característico que haya una ausencia o disminución del sentido del olfato (hiposmia o anosmia), lo que ayuda a diferenciar el SK de otras enfermedades. El diagnóstico se realiza mediante los niveles hormonales en sangre y las imágenes cerebrales que muestran la ausencia de estructuras olfativas. Las pruebas genéticas pueden ayudar a establecer un diagnóstico definitivo. El tratamiento consiste en una terapia de sustitución hormonal.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Descripción General

Epidemiología

  • Incidencia: hombres >> mujeres (4:1):
    • Hombres: 1 de cada 30,000
    • Mujeres: 1 de cada 120,000

Genética

  • Se han identificado más de 20 genes asociados al desarrollo del síndrome de Kallman (KS):
    • Los genes más comúnmente afectados son ANOS1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2 y PROKR2.
    • Sólo en el 30% de los casos las pruebas genéticas revelan una mutación en uno de los genes conocidos.
  • El patrón de herencia y la penetración son variables:
    • Depende de la mutación genética implicada
    • Puede ser recesivo ligado al X, autosómico dominante o autosómico recesivo
    • 10%–14% de los casos se debe a una mutación en ANOS1 :
      • Herencia recesiva ligada al cromosoma X
      • La forma más grave de SK

Fisiopatología

Los genes mencionados anteriormente están implicados en la migración de las neuronas olfativas y de las neuronas implicadas en la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) a su lugar funcional adecuado en el cerebro durante el desarrollo.

  • La migración de las neuronas olfativas al bulbo olfativo es necesaria para el sentido del olfato.
  • La migración de las neuronas de la GnRH al hipotálamo es necesaria para la correcta liberación de la hormona:
    • La GnRH controla la producción de las hormonas sexuales necesarias para el desarrollo sexual.
    • Esencial para el funcionamiento normal de los testículos y los ovarios
  • Mutaciones en los genes mencionados anteriormente → migración defectuosa de las neuronas liberadoras de GnRH y de las neuronas olfativas → ↓ síntesis de GnRH en el hipotálamo y fallo en el desarrollo del bulbo olfativo → ↓ producción de hormonas sexuales e hiposmia o anosmia (disminución/ausencia del sentido del olfato).

Presentación Clínica

La presentación clínica es muy variable debido a las diferentes mutaciones genéticas y niveles de penetración. Sin embargo, todos los individuos con SK muestran un desarrollo sexual anormal e hiposmia o anosmia.

Desarrollo sexual y fertilidad

  • Retraso o ausencia del inicio del desarrollo y la maduración sexual
  • Falta de crecimiento puberal
  • Infertilidad
  • Disminución de la libido
  • Pacientes masculinos: testículos pequeños o no descendidos, micropene, ausencia de crecimiento del vello facial y corporal, y ausencia de profundización de la voz en la pubertad
  • Pacientes femeninas: ausencia de desarrollo mamario, ausencia de vello axilar y amenorrea primaria
  • El vello púbico puede ser normal en ambos sexos porque el vello púbico está controlado por los andrógenos de la glándula suprarrenal.

Otras anomalías congénitas

  • Hiposmia o anosmia (disminución o ausencia del sentido del olfato)
  • Labio y/o paladar hendido
  • Pérdida de la audición
  • Sindactilia (fusión de los dedos de los pies y de las manos)
  • Agenesia renal unilateral (falta de riñón)
  • Agenesia dental
  • Sincinesis bimanual (la mano contralateral refleja involuntariamente el movimiento de la otra)

Condiciones asociadas

  • Trastornos del sueño
  • Trastornos alimenticios
  • Osteoporosis en la edad adulta

Diagnóstico

  • Historia y examen clínico
  • Laboratorios (suero):
    • ↓ Niveles de GnRH
    • ↓ Niveles de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH)
    • ↓ Niveles de testosterona en los hombres
    • ↓ Niveles de estradiol en las mujeres
  • Pruebas genéticas de genes conocidos
  • Estudios de imagen: La resonancia magnética cerebral muestra un hipotálamo y una hipófisis normales, pero la ausencia de un bulbo olfativo.
Hallazgos de la resonancia magnética cerebral en el síndrome de kallmann

Hallazgos de la resonancia magnética cerebral en el SK
Resonancia magnética (RM) de 3 pacientes varones con SK (b)-(d). La imagen (a) muestra estructuras normales en un control sano. Las flechas rojas indican los bulbos olfatorios. Las imágenes (b), (c) y (d) muestran la ausencia del bulbo olfatorio bilateral, el tracto olfativo y el surco (cuadrados), respectivamente.

Imagen: “Novel FGFR1 and KISS1R Mutations in Chinese Kallmann Syndrome Males with Cleft Lip/Palate” by Xu H, Niu Y, Wang T, Liu S, Xu H, Wang S, Liu J, Ye Z – BioMed research international (2015). Licencia: CC BY 3.0.

Tratamiento

  • Terapia de reemplazo hormonal:
    • Se necesita para iniciar el desarrollo sexual en la pubertad y se requiere un mantenimiento de por vida para la mayoría
    • Hombres: testosterona por vía intramuscular (IM) o tópica:
      • La testosterona oral debe evitarse debido a la posible hepatotoxicidad.
      • Aproximadamente el 10% de los hombres pueden llegar a suspender la terapia y tener una función gonadal adecuada.
    • Mujeres: terapia de estrógenos inicialmente, con adición posterior de progestina para prevenir la hiperplasia endometrial
    • Tratamiento de fertilidad si se desea
  • Gammagrafía ósea para detectar signos de osteoporosis
  • Ecografía renal o tomografía computarizada (TAC) para evaluar las anomalías renales
  • Examen auditivo para detectar la pérdida de audición

Diagnóstico Diferencial

  • Hipogonadismo hipogonadotrópico normósmico (IHH normósmico): condición genética que causa hipogonadismo hipogonadotrópico debido a una deficiencia aislada de GnRH. Afecta a hombres y mujeres. La pubertad se retrasa en ambos sexos debido a la falta de hormonas sexuales. A diferencia del SK, los pacientes con IHH normósmico tienen un sentido del olfato normal y las anomalías no reproductivas suelen estar ausentes. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento consiste en una terapia de sustitución hormonal.
  • Síndrome de Klinefelter: aneuploidía cromosómica caracterizada por la presencia de 1 o más cromosomas X adicionales en un cariotipo masculino (47,XXY). El síndrome de Klinefelter se asocia al hipogonadismo hipergonadotrópico y es la causa más común de hipogonadismo congénito. Los individuos se presentan como hombres altos y fenotípicos, con testículos pequeños, disminución del vello corporal, ginecomastia e infertilidad. Los niveles de la hormona luteinizante (LH) y la FSH son elevados en el síndrome de Klinefelter. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. El tratamiento consiste en una terapia de reemplazo de testosterona de por vida.
  • Síndrome de Prader-Willi (SPW): condición genética debida a la pérdida idiopática de la función de ciertos genes. Se observa hipogonadismo y retraso de la pubertad. Los individuos presentan hipotonía y dificultades de alimentación cuando son neonatos y sobrealimentación crónica y obesidad en la infancia. Las personas con SPW también pueden tener discapacidades cognitivas. El olfato no se ve afectado. Las pruebas genéticas ayudan al diagnóstico. El reemplazo hormonal es una parte de la gestión, pero también existen otros tratamientos basados en los síntomas.
  • Retraso constitucional del crecimiento y la pubertad (RCCP): no es un trastorno sino una variante del crecimiento normal. El retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad es la causa más común del retraso de la pubertad y de la baja estatura. Tanto la función suprarrenal como la función gonadal están retrasadas, lo que suele provocar la ausencia de vello púbico. El desarrollo físico de los individuos con CDGP suele ponerse al día en años posteriores.

Referencias

  1. Pitteloud, N., Crowley Jr, W.F., & Balasubramanian, R. (2019). Isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). UpToDate. Retrieved December 17, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/isolated-gonadotropin-releasing-hormone-deficiency-idiopathic-hypogonadotropic-hypogonadism?sectionName=GENETICS&topicRef=5814&anchor=H372819954&source=see_link#H2
  2. MedlinePlus Genetics. (2020). Kallman syndrome. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/
  3. Grumbach MM. (2005). A window of opportunity: The diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 90(5),3122–7.
  4. Chelaghma, N., Rajkanna, J., Trotman, J., Fuller, G., Elsey, T., Park, S. M., & Oyibo, S. O. (2018). Normosmic idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism due to a rare KISS1R gene mutation. Endocrinology, diabetes & metabolism case reports, 2018(1). https://doi.org/10.1530/EDM-18-0028

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