Síndrome de Insensibilidade aos Androgénios

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 20.000 nados vivos em indivíduos geneticamente masculinos (46,XY)
• A síndrome de insensibilidade aos androgénios (SIA) é a terceira causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de amenorreia primária em indivíduos com fenótipo feminino.

Genética

• Cariótipo: 46,XY
• Hereditariedade: recessiva ligada ao X
• Etiologia:
  • Mutação na região codificadora do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da proteína do recetor de androgénios (RA)
  • As mutações levam frequentemente a substituições de aminoácidos e níveis variáveis de perda da função androgénica, e são responsáveis por uma ampla gama de fenótipos clínicos.
  • Em 30%–40% dos casos, a SIA deve-se à mutação espontânea de novo de uma célula germinativa.

Fisiopatologia

• Os RAs RAS Renal artery stenosis (RAS) is the narrowing of one or both renal arteries, usually caused by atherosclerotic disease or by fibromuscular dysplasia. If the stenosis is severe enough, the stenosis causes decreased renal blood flow, which activates the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and leads to renovascular hypertension (RVH). Renal Artery Stenosis são necessários para que as células respondam adequadamente aos androgénios, incluindo a testosterona.
• Os androgénios (e os seus recetores) são necessários para o desenvolvimento sexual normal em homens e mulheres.
• Na SIA, a síntese de testosterona é normal, mas os eventos pós-recetor típicos que medeiam os efeitos hormonais nos tecidos estão alterados ou ausentes.
• Qualquer uma das etapas envolvidas na androgenização, desde a síntese da proteína do RA até a capacidade de transcrição do complexo androgénio-RA, pode ser afetada.
• As alterações em qualquer uma das etapas acima resultam em níveis variáveis de resistência aos androgénios, seja pelo compromisso da ligação do androgénio ou da diminuição da capacidade de responder aos androgénios.

Classificação

As características sexuais dos indivíduos afetados podem variar e levar a 1 dos 3 tipos de classificação:

1. SIA completa (SIAC): caracterizada pela feminização (fenótipo feminino) num indivíduo com genótipo masculino
2. SIA parcial (SIAP): caracterizada pela subvirilização de um indivíduo com fenótipo masculino ou virilização de uma mulher fenotípica feminino num indivíduo com genótipo masculino
3. SIA ligeira (SIAL): caracterizada por um indivíduo com fenótipo e genótipo masculino e com infertilidade

Apresentação Clínica

Síndrome de insensibilidade aos androgénios completa

• Infância:
  • Fenótipo feminino ao nascer, com genótipo masculino
  • A genitália externa feminina parece normal.
  • Vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy curta e com fundo cego
  • A genitália interna feminina (ovários, útero e trompas de Falópio) está ausente.
  • A genitália interna masculina está ausente, com exceção dos testículos.
• Adolescência:
  • Amenorreia primária
  • Desenvolvimento dos pelos púbicos e axilares escasso ou ausente
  • Ocorre desenvolvimento mamário
  • Ocorre o pico de crescimento pubertário
• Idade adulta:
  • Habitus do corpo feminino com aparência normal
  • Infertilidade

Síndrome de insensibilidade aos androgénios parcial

• A apresentação pode variar dependendo da resposta da genitália externa aos androgénios.
• Fenótipo masculino:
  • Hipospádia (meato uretral na parte inferior do pénis)
  • Micropénis ou macroclitóris
  • Escroto bífido (fenda na linha média profunda que divide o escroto), que pode conter testículos
  • Pode haver falha completa na fusão do escroto com uma pseudovagina
  • A ginecomastia começa na puberdade e persiste.
  • Desenvolvimento de pelos faciais e corporais diminuído ou ausente
  • Infertilidade (limitação da espermatogénese)
• Fenótipo feminino virilizado:
  • Fusão completa ou incompleta (parcial) das pregas labiosescrotais
  • Clitoromegalia
  • Vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy curta e com fundo cego
  • Internamente pode ter estruturas urogenitais masculinas com desenvolvimento incompleto
  • Pelos axilares e púbicos escassos
  • Infertilidade

Síndrome de insensibilidade aos androgénios ligeira

• A genitália externa masculina parece normal.
• Estruturas urogenitais internas normais
• Ginecomastia
• Infertilidade

Diagnóstico

• História e exame físico
• Exames laboratoriais:
  • Níveis de testosterona:
    • Infância: níveis basais possivelmente baixos, mas ↑ com administração de hCG
    • Pré-púbere: ↑ concentração de testosterona
    • Pós-púbere: normal ou ligeiramente ↑
    • Se for baixa, excluir outras anomalias na via da esteroidogénese.
  • Níveis de hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle):
    • Infância: pode ser baixa, mas ↑ com estimulação da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
    • Puberdade: ↑ concentração (devido à perda de feedback devido à resistência aos androgénios)
  • Níveis normais do hormona folículo-estimulante ( FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle)
  • Os níveis de androstenediona, diidrotestosterona ( DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones), hormona anti-Mülleriana (HAM) e inibina B podem ser determinados para ajudar a excluir outros diagnósticos.
• Exames de imagem: ecografia abdominal ou pélvica
  • Para determinar a presença de órgãos reprodutivos
  • Se forem identificados órgãos reprodutivos femininos, deve reconsiderar-se o diagnóstico.
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • Confirmam o diagnóstico
  • Análise do cariótipo para determinar o sexo genotípico: FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing para confirmar a presença do cromossoma Y
• Histopatologia dos testículos: arquitetura normal dos testículos com espermatogónias e/ou espermatozoides marcadamente reduzidos em indivíduos pós-púberes
• Pode ser diagnosticado incidentalmente in utero durante a ecografia pré-natal. O diagnóstico é confirmado com a análise do cariótipo, amostra de vilosidades coriónicas ou amostra de líquido amniótico subsequentes.

Tratamento

• O tratamento depende do status do recetor, do fenótipo e da identidade de género do indivíduo afetado.
• Todos os indivíduos:
  • Oferecer aconselhamento psicológico.
  • Suplementação de cálcio e vitamina D para otimizar a saúde óssea
• Terapia de reposição hormonal:
  • Fenótipo feminino: reposição de estrogénios após gonadectomia
  • Fenótipo masculino (SIAP): terapia com androgénios em altas doses
• A terapia com tamoxifeno pode ser considerada se fenótipo masculino com ginecomastia.
• Cirurgia:
  • Cirurgia reconstrutiva e/ou de reatribuição da genitália, se necessário, após avaliação de especialista
  • Orquidopexia (mover e fixar permanentemente a posição dos testículos) ou orquidectomia (remoção dos testículos) em casos de testículos localizados em posição anormal (localização intra-abdominal ou intra-labial)
  • Dilatação vaginal e/ou vaginoplastia para prevenir dispareunia
  • A mastectomia pode estar indicada na ginecomastia.
  • Reparação de hipospádia

Relevância Clínica:

Diagnóstico diferencial

Deve considerar-se todas as perturbações que afetam o desenvolvimento sexual. A seguir estão algumas doenças selecionadas que fazem parte dos diagnósticos diferenciais da SIA:

• Agenesia de Müller: também conhecida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser ou agenesia vaginal. A agenesia de Müller é uma doença congénita de etiologia incerta, na qual os ductos de Müller não se desenvolvem adequadamente em indivíduos com genótipo feminino (46,XX). Estão presentes genitália externa feminina normal e ovários funcionantes, mas a vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy e o útero podem estar ausentes ou subdesenvolvidos. As mulheres apresentam amenorreia primária, mas as restantes características sexuais secundárias desenvolvem-se normalmente. Os níveis hormonais normalmente são normais. O tratamento envolve cirurgia para as anomalias anatómicas.
• Disgenesia gonadal completa 46,XY: uma doença genética rara do desenvolvimento sexual com padrões de hereditariedade variados, também conhecido como síndrome de Swyer. Os bebés apresentam genitália externa feminina e gónadas estriadas (ovários ou testículos). As mulheres apresentam amenorreia primária e infertilidade. O diagnóstico é feito com base em exames de imagem e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento inclui terapia de reposição hormonal e remoção das gónadas estriadas.
• Disgenesia gonadal mista: uma doença com desenvolvimento gonadal assimétrico envolvendo as gónadas masculinas e femininas e respetivas anatomias reprodutivas interna e externa. A disgenesia gonadal mista está associada ao mosaicismo da síndrome de Turner com cariótipo 45,X0/46,XY. Podem estar presentes características adicionais da síndrome de Turner. O cariótipo e a biópsia do tecido gonadal auxiliam no diagnóstico.
• Défice de esteroide 5-alfa-redutase: uma doença genética autossómica recessiva que afeta indivíduos com o cariótipo 46,XY. É frequente a genitália externa parecer feminina, mas pode parecer masculina ou ambígua. Os indivíduos afetados têm testículos e produção normal de testosterona; no entanto, há compromisso da conversão de testosterona em DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones, causando subvirilização. Os testes Testes Gonadal Hormones hormonais e genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento depende do fenótipo e da identidade de género e pode envolver reposição hormonal e/ou cirurgia.

Doenças relacionadas

A doença seguinte está relacionada com a SIA, porque envolve o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics RA e compromete a recetividade dos androgénios:

Atrofia muscular espinobulbar: uma doença genética ligada ao X, também conhecida como doença de Kennedy. A atrofia muscular espinobulbar é causada pela repetição da expansão anormal no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics RA, resultando em compromisso do RA. A atrofia muscular espinobulbar é caracterizada por uma deterioração progressiva dos neurónios motores anteriores e está associada ao desenvolvimento de ginecomastia, infertilidade e perfis hormonais semelhantes aos observados na SIA.