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Síndrome de Hiper-IgM

A síndrome de hiperimunoglobulina M (hiper-IgM), é um grupo de doenças raras de imunodeficiência hereditária, caracterizada por níveis séricos baixos ou ausência de IgA, IgG e IgE e níveis normais ou elevados de IgM. A síndrome de hiper-IgM é mais frequentemente causada por mutações ligadas ao X no gene ligante CD40, o que resulta na alteração da sinalização entre os linfócitos B e T.  Devido ao padrão de hereditariedade, os indivíduos do sexo masculino são mais frequentemente afetados. Normalmente, o CD40 está envolvido na geração de células B com imunoglobulina de alta afinidade. O CD40 também está envolvido na maturação das células T. A doença tem uma ampla gama em termos de gravidade, desde infeções oportunistas na primeira infância a doenças autoimunes e malignidades. O tratamento inclui reposição de imunoglobulinas e administração de agentes antimicrobianos profiláticos. A única abordagem curativa é o transplante de células hematopoiéticas.

Última atualização: Mar 29, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Grupo muito raro de doenças
  • Prevalência: aproximadamente 2 em cada 1 milhão de meninos recém-nascidos

Fisiopatologia

  • O ligante CD40 é encontrado na superfície das células T e liga-se ao seu recetor na membrana das células B, que produzem anticorpos.
  • O CD40 defeituoso leva a uma interação deficiente entre células T e células B e a alterações na resposta imune humoral.
  • As células B são incapazes de mudar de classe, resultando numa superprodução de anticorpos IgM e uma subprodução de IgA, IgG e IgE.
  • Leva à vulnerabilidade a bactérias e toxinas encapsuladas

Classificação

Existem várias condições que pertencem à síndrome de hiper-IgM. Devido à raridade da síndrome, apenas as causas mais comuns são mencionadas abaixo.

Deficiência de ligante CD40 (CD40L)

  • Imunodeficiência combinada
  • Forma mais comum de síndrome hiper-IgM
  • Transmissão hereditária ligada ao X
  • Interação comprometida entre células T CD4+ ativadas que expressam CD40L e células que expressam CD40

Deficiência de citidina desaminase induzida por ativação (AID, pela sigla em inglês)

  • Imunodeficiência humoral
  • 2ª forma mais comum de síndrome de hiper-IgM
  • Hereditariedade autossómica recessiva

Deficiência de CD40

  • Imunodeficiência combinada
  • Muito menos comum que a deficiência de CD40L e AID
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Interação comprometida entre células T CD4+ ativadas que expressam CD40L e células que expressam CD40

Apresentação Clínica

A idade média de início da síndrome de hiper-IgM é aproximadamente aos 2 anos. Muitas vezes, leva mais alguns anos para que os doentes sejam diagnosticados com a doença. Os possíveis sinais e sintomas incluem:

  • Infeções sinopulmonares recorrentes na infância
  • Infeções oportunistas, especialmente:
    • Pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP, pela sigla em inglês)
    • Infeção pulmonar por histoplasma
    • Gastroenterite por Cryptosporidium
    • Infeção GI por Giardia lamblia
    • Hepatite C
  • Neoplasias
  • Neutropenia
  • Doenças autoimunes
  • Hipotiroidismo
  • Artrite
  • Encefalopatia (degenerativa)

Diagnóstico

Alterações laboratoriais

  • Níveis séricos baixos de IgG, IgA e IgE
  • Níveis séricos normais ou elevados de IgM
  • Resposta insuficiente ou ausente dos anticorpos a certos antigénios proteicos (tétano, difteria e Haemophilus influenzae) e polissacarídeos (Streptococcus pneumoniae)

Testes de confirmação

  • Análise de ADN para confirmar a mutação de CD40
  • Citometria de fluxo a demonstrar expressão diminuída ou ausente da proteína ligante CD40, na superfície das células T

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

  • Deficiência de CD40L e CD40:
    • Terapêutica de reposição de imunoglobulinas → reduz o risco de bronquiectasias e infeções
    • Transplante alogénico de células hematopoiéticas (TCH): abordagem curativa
    • Monitorização: avaliação regular dos parâmetros hepáticos mais ultrassonografia
  • Deficiência de AID:
    • Terapêutica de reposição de imunoglobulinas → reduz o risco de bronquiectasias e infeções
    • TCH: abordagem curativa
    • Monitorização: exames regulares para monitorizar a presença de bronquiectasias e doenças linfoproliferativas

Prognóstico

  • Deficiência de CD40L e CD40:
    • As causas de morte mais comuns são as infeções, a doença hepática e as neoplasias.
    • A expectativa de vida é mais afetada pela presença e gravidade da doença hepática.
    • Cerca de 60% dos doentes vivem até os 20 anos de idade.
    • O transplante de células hematopoiéticas aumenta a sobrevida para 90% aos 20 anos de idade.
  • Deficiência de AID:
    • Melhor prognóstico do que a deficiência de CD40L e CD40
    • A terapêutica regular com reposição de imunoglobulinas e o tratamento precoce de infeções melhoram significativamente o prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

  • Agamaglobulinemia ou hipogamaglobulinemia: condição com ausência ou níveis extremamente baixos de imunoglobulinas. Os 3 principais tipos descritos são ligado ao X, de início precoce e de início tardio. Os doentes apresentam infeções recorrentes e não têm amígdalas e adenoides. O diagnóstico é realizado através da constatação de doses reduzidas de imunoglobulinas séricas e de testes genéticos. O tratamento inclui reposição de imunoglobulinas.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): Uma das doenças de imunodeficiência primária mais comuns causada por alteração da maturação de células B e da produção de imunoglobulinas. A causa da ICV permanece desconhecida na maioria dos casos. Os doentes podem apresentar infeções recorrentes, hiperplasia linfoide, esplenomegalia e neoplasias. O diagnóstico inclui o doseamento de imunoglobulinas séricas e baixa resposta às vacinas.

Referências

  1. Qamar N, Fuleihan RL. (2014). The hyper IgM syndromes. Retrieved March 22, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797640/
  2. Karaca NE, Durandy A, Gulez N, Aksu G, Kutukculer N. (2011). Study of patients with hyper-IgM type IV phenotype who recovered spontaneously during late childhood and review of the literature. European Journal of Pediatrics 170:1039–1047. https://doi.org/10.1007/s00431-011-1400-2
  3. Elgueta R, Benson MJ, de Vries VC, Wasiuk A, Guo Y, Noelle RJ. (2009). Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. Immunological Reviews 229:152–172. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2009.00782.x 
  4. Levy J, et al. (1997). Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. Journal of Pediatrics 131(1 Pt 1):47–54. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(97)70123-9

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