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Síndrome de Hiper-IgM

El síndrome de hiperinmunoglobulina M (hiper-IgM), es un grupo de trastornos hereditarios de inmunodeficiencia poco comunes caracterizados por niveles séricos bajos o ausentes de IgA, IgG e IgE y niveles normales o elevados de IgM. El síndrome de hiper-IgM es ocasionado más comúnmente por mutaciones presentes en el gen del ligando CD40 del cromosoma X, que da lugar a una señalización anormal entre los linfocitos B y T. Debido al patrón de herencia, los individuos del sexo masculino son los más afectados. Normalmente, el CD40 participa en la generación de células B con inmunoglobulinas de alta afinidad. El CD40 también participa en la maduración de las células T. La enfermedad tiene un amplio rango de severidad, que va desde infecciones oportunistas en la primera infancia, hasta afecciones autoinmunes y tumores malignos. El tratamiento incluye la sustitución de inmunoglobulinas y la administración de agentes antimicrobianos profilácticos. El único enfoque curativo es el trasplante de células hematopoyéticas.

Última actualización: Nov 20, 2024

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Descripción General

Epidemiología

  • Grupo de enfermedades muy raras
  • Prevalencia:
    • El síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X afecta aproximadamente 2 de cada millón de niños recién nacidos, lo que representa el 70 % de los casos de hiper-IgM.
    • Las formas autosómicas recesivas de hiper-IgM afectan a menos de 1 de cada 1 millón de personas.

Fisiopatología

  • El ligando CD40 se encuentra en la superficie de las células T y se une a su receptor en la membrana de las células B, las cuales producen anticuerpos.
  • Un CD40 defectuoso conduce a una interacción defectuosa entre las células T y las células B y a una respuesta inmune humoral.
  • Los defectos genéticos impiden que las células B cambien de IgM a otras clases de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgE). En consecuencia, los pacientes:
    • Producen un exceso de anticuerpos IgM
    • Producen una cantidad insuficiente de IgA, IgG e IgE
    • Experimentan una maduración deficiente de la afinidad de los anticuerpos
    • Genera vulnerabilidad a las infecciones, en particular a las bacterias encapsuladas y las toxinas

Clasificación

Hay varias condiciones que pertenecen al llamado síndrome de hiper-IgM. Debido a la rareza del síndrome, a continuación solo se mencionan las causas más comunes.

Deficiencia del ligando CD40 (CD40L)

  • Inmunodeficiencia combinada
  • Forma más común del síndrome de hiper-IgM
  • Herencia ligada al cromosoma X
  • Interacción defectuosa entre las células T CD4+ activadas que expresan CD40L y las células que expresan CD40

Deficiencia de citidina deaminasa inducida por activación (AID)

  • Inmunodeficiencia humoral
  • 2da forma más común de síndrome de hiper-IgM
  • Herencia autosómica recesiva

Presentación Clínica

La edad media de aparición del síndrome de hiper-IgM es de aproximadamente 2 años. Los pacientes suelen tardar unos años más en ser diagnosticados con la enfermedad. Los posibles signos y síntomas incluyen:

  • Infecciones sinopulmonares recurrentes en la infancia, causadas principalmente por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae)
  • Infecciones oportunistas, especialmente:
    • Neumonía por Pneumocystis jirovecii
    • Infección pulmonar por Histoplasma
    • Gastroenteritis por Cryptosporidium, lo que conduce a enfermedades de las vías biliares, cirrosis y colangiocarcinoma
    • Infección gastrointestinal por Giardia lamblia
    • Hepatitis C
  • Enfermedades malignas (hepatocarcinoma, colangiocarcinoma y tumores neuroectodérmicos periféricos del tracto gastrointestinal y el páncreas)
  • Neutropenia
  • Trastornos autoinmunes
  • Hipotiroidismo
  • Artritis
  • Encefalopatía (degenerativa)
  • Diarrea crónica y retraso del crecimiento

Diagnóstico

Anomalías en exámenes de laboratorio

  • Niveles bajos de IgG, IgA e IgE en suero
  • Niveles normales o elevados de IgM en suero
  • Respuesta de anticuerpos insuficiente o inexistente a ciertos antígenos proteicos (tétanos, difteria y Haemophilus influenzae) y polisacáridos (Streptococcus pneumoniae)

Pruebas confirmatorias

  • Análisis de ADN para confirmar la mutación del CD40
  • Citometría de flujo que muestra la ausencia o la disminución de la expresión de la proteína ligando CD40 en la superficie de las células T

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

  • Deficiencia de CD40L y CD40:
    • La terapia de sustitución de inmunoglobulinas → reduce el riesgo de bronquiectasias e infecciones
    • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas: enfoque curativo
    • Seguimiento: evaluación periódica de los parámetros hepáticos y ecografía
  • Deficiencia de AID:
    • La terapia de sustitución de inmunoglobulinas → reduce el riesgo de bronquiectasias e infecciones
    • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas: enfoque curativo
    • Seguimiento: valoraciones periódicas para controlar las bronquiectasias y las enfermedades linfoproliferativas

Pronóstico

  • Deficiencia de CD40L y CD40:
    • Las causas más comunes de muerte son las infecciones, las enfermedades hepáticas y los tumores malignos.
    • La expectativa de vida se ve más afectada por la presencia y gravedad de enfermedades hepáticas.
    • Alrededor del 60% de los pacientes viven hasta los 20 años de edad.
    • El trasplante de células hematopoyéticas aumenta la supervivencia a 90% a los 20 años.
  • Deficiencia de AID:
    • Mejor pronóstico que la deficiencia de CD40L y CD40
    • La terapia recurrente de sustitución de inmunoglobulinas y el tratamiento temprano de las infecciones mejoran significativamente el resultado.

Diagnóstico Diferencial

  • Agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia: condición con ausencia o niveles extremadamente bajos de inmunoglobulinas. Los tres tipos principales que se han descrito son la ligada al cromosoma X, la de inicio temprano y la de inicio tardío. Los pacientes presentan infecciones recurrentes y no tienen amígdalas ni adenoides. El diagnóstico se realiza mediante la medición de inmunoglobulinas séricas disminuidas y mediante pruebas genéticas. El tratamiento incluye la sustitución de inmunoglobulinas.
  • Inmunodeficiencia común variable: Una de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria más comunes causada por defectos en la maduración de las células B y la producción de inmunoglobulinas. La causa de la inmunodeficiencia común variable sigue siendo desconocida en la mayoría de los casos. Los pacientes pueden presentar infecciones recurrentes, hiperplasia linfoide, esplenomegalia y neoplasias. El diagnóstico incluye la medición de las inmunoglobulinas séricas y una pobre respuesta a las vacunas.

Referencias

  1. Notarangelo LD, Orange JS, TePas E. (2023) Hyperimmunoglobulin M syndromes. UpToDate. Retrieved November 20, 2024, from https://www.uptodate.com/contents/hyperimmunoglobulin-m-syndromes
  2. Hyper-IGM syndrome – hyper-IGM syndrome. (n.d.). Retrieved November 20, 2024, from https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/immunodeficiency-disorders/hyper-igm-syndrome
  3. X-linked hyper IGM syndrome: Medlineplus genetics. (n.d.). Retrieved November 20, 2024, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/x-linked-hyper-igm-syndrome/
  4. Qamar N, Fuleihan RL. (2014). The hyper IgM syndromes. Retrieved November 20, 2024, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797640/
  5. Karaca NE, Durandy A, Gulez N, Aksu G, Kutukculer N. (2011). Study of patients with hyper-IgM type IV phenotype who recovered spontaneously during late childhood and review of the literature European Journal of Pediatrics 170:1039-1047. https://doi.org/10.1007/s00431-011-1400-2
  6. Elgueta R, Benson MJ, de Vries VC, Wasiuk A, Guo Y, Noelle RJ. (2009). Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. Immunological Reviews 229:152-172. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2009.00782.x
  7. Levy J, et al. (1997). Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. Journal of Pediatrics 131(1 Pt 1):47-54. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(97)70123-9

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