Síndrome de Edwards (Trissomia 18)

O síndrome de Edwards, ou trissomia 18, é um síndrome genético causado pela presença de um cromossoma 18 extra. O cromossoma extra é ocorre devido a 3 cópias completas do cromossoma 18 ou de um segmento adicional do cromossoma 18. É a segunda trissomia mais comum, vista em 1 em cada 5.500 nados-vivos e aumenta com a idade materna. Muitos casos são detetados na fase pré-natal, com rastreio materno e resultados de ecografias. As anormalidades incluem restrição de crescimento intrauterino (RCIU), dedos sobrepostos, características crânio-faciais típicas, pés virados externamente e com o calcanhar saliente ("Rocker-bottom feet") e defeitos cardíacos congénitos. A trissomia 18 resulta frequentemente em aborto. Nas gravidezes de termo, a maioria das mortes ocorre durante os primeiros 6 meses de vida. O parto num centro especializado é recomendado para gravidezes de termo e a intervenção é baseada nas anormalidades associadas.

Última atualização: Jul 6, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O síndrome de Edwards, ou trissomia 18, é definido pela presença de 3 cópias do cromossoma 18.

Epidemiologia

  • 2.ª trissomia mais comum (1 em cada 5.500 nados-vivos)
  • Afeta mais as raparigas que os rapazes
  • Taxa de mortalidade in utero: 90%
  • Se a gravidez progredir, a taxa de mortalidade é de 50% nas primeiras 2 semanas de vida (a maioria no primeiro ano de vida).
  • A incidência aumenta com a idade materna avançada.

Etiologia

  • Em 90% dos casos de trissomia 18, a presença de 3 cópias do 18.º cromossoma é devida à não disjunção.
  • Tipos:
    • Trissomia 18 devido a não disjunção
    • Translocação envolvendo o cromossoma 18
    • Mosaicismo de trissomia 18

Mnemónica

Mnemónica para o síndrome de Edwards (trissomia 18): “Aos 18 anos, podes votar nas eleições.”

Fisiopatologia

Genética

  • Os cromossomas contêm material genético.
  • Células humanas:
    • 46 cromossomas: 23 pares com 1 homólogo da mãe/ovo e 1 do pai/espermatozoide
    • Cromossomas 1-22: autossomas
    • Cromossoma 23: 2 cromossomas sexuais
      • Feminino: X, X
      • Masculino: X, Y
  • Meiose:
    • A replicação de ADN é seguida pela divisão das células reprodutivas (células separam cromossomas antes da reprodução de 46 → 23 cromossomas).
    • As células diploides (2 conjuntos de cromossomas) dividem-se num óvulo ou espermatozoide e tornam-se uma célula haploide (1 conjunto de cromossomas).
  • Na fertilização forma-se um zigoto diploide, quando um óvulo haploide e o esperma se unem.

Não disjunção

  • Mecanismo mais comum
  • Na não disjunção:
    • Falha na separação adequada de 2 cromossomas homólogos ou cromatídeos irmãos
    • Uma célula diplóide com um par de cromossomas divide-se → 1 gâmeta acaba com 2 cromossomas enquanto a outra célula não tem nenhum (não viável)
    • Resulta em aneuploidia (um estado de desequilíbrio cromossómico)
  • Trissomia 18:
    • O cromossoma 18 está presente 3 vezes (ou tem 3 cópias).
    • Ocorrência:
      • O óvulo com um par de cromossoma 18 é fertilizado por uma célula haplóide normal (2 do óvulo e 1 do espermatozóide = 3).
      • Os espermatozóides com um cromossoma 18 fertilizam uma célula haplóide normal (2 do espermatozóide e 1 do óvulo = 3).

Translocação

  • Atranslocação ocorre quando uma parte do cromossoma se acopla ou se interliga com um segmento de outro cromossoma.
  • Trissomia de translocação 18 ou trissomia parcial 18:
    • 2% dos casos
    • Parte do cromossoma 18 liga-se a outro cromossoma.
    • Os sintomas são menos severos, pois apenas um segmento do cromossoma 18 de braço longo ou curto está presente nas 3 cópias.
Translocação desequilibrada

Translocação desequilibrada:
Material extra do cromossoma 18 (braço longo) ligado ao cromossoma 15 (à esquerda) e
trissomia parcial 18 de 2 conjuntos de cromossomas 18 + cromossoma de braço extra longo 18 (à direita)

Imagem por Lecturio.

Mosaicismo

  • Incidência < 5%
  • O cromossoma 18 extra não é transportado por todas as células.
  • Manifestações clínicas menos graves

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Apresentação Clínica

  • Clínica principal:
    • Restrição de crescimento intrauterino (RCIU) com polihidrâmnios em ecografias
    • Proeminência occipital
    • Micrognatia
    • Microcefalia
    • Orelhas de implantação baixa e pontiagudas
    • Fenda labial e palatina
    • Esterno curto
    • Rim em ferradura
    • Pés virados externamente, com o calcanhar saliente e dedos cerrados e sobrepostos
  • Malformações cardíacas em > 50% dos pacientes:
    • Mais comum: defeito do septo ventricular (CIV)
    • Persistência do canal arterial (PCA)
    • Estenose pulmonar
    • Comunicação interatrial (CIA)
  • Envolvimento gastrointestinal em aproximadamente 75% dos casos:
    • Divertículo de Meckel e má rotação intestinal
    • Onfalocelo é comum, na fase pré-natal
  • Défice intelectual grave nos sobreviventes

Diagnóstico e Prognóstico

Rastreio materno

  • Teste combinado do 1.º trimestre:
    • 11s — 14s de gestação
    • Exames de sangue materno:
      • ↓ ꞵ-hCG
      • ↓Proteína plasmática A associada à gravidez
    • Translucência d anuca fetal
      • Na ecografia: aumento da área hipoecoica no pescoco posterior
      • 11s – 13s de gestação
  • Teste triplo do 2.º trimestre (rastreio triplo):
    • 15s — 20s de gestação; de preferência até à 18.ª semana
    • ↓ 𝛼-fetoproteina, β-hCG, estriol livre
  • Teste quádruplo do do 2.º trimestre (rastreio quádruplo):
    • 15s — 21s de gestação; idealmente até à 18.ª semana
    • A melhor opção se a mãe só recorreu a cuidados médicos pré-natais no 2.º trimestre.
    • Achados:
      • Inibina A inalterada
      • ↓Estriol livre, 𝛼-fetoproteina, β-hCG
  • Testes totalmente integrados:
    • Combinação da proteína A plasmática (associada à gravidez do 1.º trimestre) com o rastreio quádruplo do 2.º trimestre
    • Translucência fetal da nuca em ecografia
  • Avaliação analítica integrada: teste integrado completo sem translucência nucal fetal em ecografia
  • Rastreio sequencial:
    • Rastreio do 1.º trimestre: a doente é informada dos resultados.
    • Acima de um limiar específico, providencia-se aconselhamento e oferece-se testes diagnósticos (ou seja, biópsia de vilosidades coriónicas).
  • Teste de ADN sem células:
    • Procedimento fetal não-invasivo
    • A qualquer momento após a 10.ª semana de gestação
    • O ADN fetal é isolado do sangue materno e avaliado para anomalias cromossómicas.
    • Mais preciso e específico do que um teste de rastreio tradicional
    • Testes para determinar o sexo fetal
Tabela: Rastreio materno, 1.º e 2.º trimestres
1º trimestre 2º trimestre
TN PAPP-A hCG AFP Estriol hCG Inhibina A
Trissomia 13 ↓↓ Inalterado Inalterado Inalterado Inalterado
Trissomia 18 ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ Inalterado
Trissomia 21 ↑↑ ↓↓
TN: translucência da nuca
PAPP-A: proteína plasmática A associada à gravidez
hCG: gonadotrofina coriónica humana
AFP: ?-fetoproteina

Exames de diagnóstico

  • Exames invasivos de diagnóstico:
    • Indicações:
      • Testes de rastreio positivos
      • Gravidez prévia com uma criança com trissomia
      • Translocação ou aberração cromossómica conhecida no pai
    • Os riscos incluem hemorragia, infeção, lesão fetal e aborto (raros).
    • Procedimentos:
      • Biópsia de vilosidades coriónicas: amostra da placenta para teste (10s — 13s de gestação)
      • Amniocentese: amostra do líquido amniótico para teste (15s — 20s de gestação)
      • Amostra de sangue umbilical via percutânea: amostra de sangue do cordão umbilical para teste (18s — 22s de gestação); taxa de aborto de 2%.
  • Cariotipagem fetal: um teste de confirmação pré e pós-natal
Trisomy 18

Cariótipo de um indivíduo com síndrome de Edward:
Pode ver-se três cópias do cromossoma 18

Imagem: “Trisomia 18” por Serra Amoros. Licença: CC BY 4.0

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

  • Parto num centro especializado com um neonatologista
  • Tratamento de suporte:
    • Intervenção: depende do tipo de anomalias
    • Cuidados hospitalares
  • Aconselhamento genético e estudos cromossómicos para os pais (especialmente se planearem futuras gravidezes)
  • Recursos de apoio (por exemplo, Organização de Apoio à Trissomia)

Prognóstico

  • A maioria dos bebés vai morrer“in” útero.
  • Dos bebés vivos, 50% morrerão nas primeiras 2 semanas de vida e 80–90% morrerão nos primeiros 6 meses de vida.
  • A morte é geralmente devida a apneia central e a insuficiência cardíaca congestiva.

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Patau (trissomia 13): presença de 3 cópias do 13.º cromossoma. Muitos achados clínicos de trissomia 18 e 13 sobrepõem-se, mas a fenda labial e/ou palatina, coloboma da íris, defeitos do couro cabeludo e polidactilia são mais comummente observados na trissomia 13. Ambas as trissomias (18 e 13) têm mau prognóstico.
  • Síndrome da trombocitopenia e agenesia de rádio (TAR) síndrome de microdeleção que causa trombocitopenia, defeitos cardíacos congénitos e a ausência do radio bilateralmente nos antebraços. A hemorragia pode ocorrer no cérebro ou noutros órgãos. Podem-se esperar capacidades intelectuais normais em doentes sem problemas hemorrágicos. Crianças com trissomia 18 podem apresentar ausência do radio e trombocitopenia.
  • Sequência de acinesia fetal (também conhecida como síndrome Pena-Shokeir tipo 1): as características incluem acinesia fetal, hipoplasia pulmonar, RCIU, anomalias da face, outras anormalidades de desenvolvimento e contraturas articulares múltiplas (artrogripose), incluindo dedos sobrepostos. Aproximadamente 30% dos indivíduos afetados são nados-mortos. As crianças vivas têm um tempo de sobrevivência limitado devido a complicações de hipoplasia pulmonar.
  • Colobomas, defeitos cardíacos, atresia das coanas, atraso de crescimento/desenvolvimento, anomalias genito-urinárias e síndrome de anomalias do ouvido (CHARGE): em mais de 50% dos casos, está envolvida uma mutação genética no gene CHD7. Não há nenhum tratamento específico recomendado, a gestão é individualizada com base no grau das anomalias.

Referências

  1. Cereda, A., Carey, J. C. (2012). The trisomy 18 syndrome. Orphanet journal of rare diseases. 7(81). https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-81
  2. Edwards, J. H., et al. (1960). A New Trisomic Syndrome. Lancet. 1(7128), 787–790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13819419/
  3. Giersch, A. (2019). Congenital cytogenetic abnormalities. UpToDate. Retrieved March 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/congenital-cytogenetic-abnormalities
  4. Jones, K. L., et al. (2013). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. Seventh edition, Elsevier Saunders.
  5. Meeks, N. J. L., et al. (2018). Genetics & Dysmorphology. In Hay William Jr., W., et al. Current Diagnosis & Treatment: Pediatrics. 24th ed., McGraw-Hill Education. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1153315258
  6. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). (2012). Fetal Akinesia Deformation Sequence. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9634/fetal-akinesia-deformation-sequence
  7. National Organization for Rare Disorders (NORD). (2020). Trisomy 18. https://rarediseases.org/rare-diseases/trisomy-18-syndrome/

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