Síndrome de Edwards (Trisomía 18)

Descripción General

Definición

El síndrome de Edwards, o trisomía 18, se define como la presencia de 3 copias del cromosoma 18.

Epidemiología

• 2da trisomía más frecuente (1 de cada 5 500 nacidos vivos)
• Afecta más a las niñas que a los niños
• Tasa de mortalidad in utero: 90%
• Si el embarazo llega a término, la tasa de mortalidad es del 50% en las 2 primeras semanas de vida (la mayoría en el primer año de vida).
• La incidencia aumenta con la edad materna avanzada.

Etiología

• En el 90% de los casos de trisomía 18, la presencia de 3 copias del cromosoma 18 se debe a la no disyunción.
• Tipos:
  • Trisomía 18 por no disyunción
  • Translocación del cromosoma 18
  • Mosaicismo de la trisomía 18

Fisiopatología

Genética

• Los cromosomas contienen material genético.
• Células humanas:
  • 46 cromosomas: 23 pares con 1 homólogo de la madre/óvulo y 1 del padre/esperma
  • Cromosomas 1–22: autosomas
  • Cromosoma 23: 2 cromosomas sexuales
    • Mujer: X, X
    • Hombre: X, Y
• La meiosis:
  • A la replicación del ADN le sigue la división celular reproductiva (las células separan los cromosomas antes de la reproducción de 46 → 23 cromosomas).
  • Las células diploides (2 juegos de cromosomas) se dividen en un óvulo o un espermatozoide y se convierten en una célula haploide (1 juego de cromosomas).
• En la fecundación, se forma un cigoto diploide cuando se unen un óvulo y un espermatozoide haploides.

No disyunción

• Mecanismo más común
• En la no disyunción:
  • Fallo en la separación adecuada de 2 cromosomas homólogos o cromátidas hermanas
  • Una célula diploide con un par de cromosomas se divide → 1 gameto termina con 2 cromosomas mientras que la otra célula no tiene ninguno (no es viable)
  • Da lugar a aneuploidia (estado de desequilibrio cromosómico)
• Trisomía 18:
  • El cromosoma 18 está presente 3 veces (o tiene 3 copias).
  • Ocurrencia:
    • El óvulo con un par de cromosomas 18 es fecundado por una célula haploide normal (2 del óvulo y 1 del espermatozoide = 3).
    • El espermatozoide con un par de cromosomas 18 fecunda una célula haploide normal (2 del espermatozoide y 1 del óvulo = 3).

Translocación

• La translocación se produce cuando una parte del cromosoma se une o intercambia con un segmento de otro cromosoma.
• Trisomía 18 por translocación o trisomía 18 parcial:
  • 2% de los casos
  • Un fragmento del cromosoma 18 se une a otro cromosoma.
  • Los síntomas son menos graves, ya que solo un segmento del brazo largo o corto del cromosoma 18 está presente en las 3 copias.

Mosaicismo

• Ocurrencia < 5%
• El cromosoma 18 adicional no lo llevan todas las células.
• Manifestaciones clínicas menos graves

Presentación Clínica

• Principales hallazgos:
  • Retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) con polihidramnios en el ultrasonido
  • Occipucio prominente
  • Micrognatia
  • Microcefalia
  • Orejas puntiagudas y de implantación baja
  • Labio y paladar hendido
  • Esternón corto
  • Riñón en herradura
  • Pies de balancín y dedos apretados y superpuestos
• Malformaciones cardíacas en > 50% de los pacientes:
  • La más común: la comunicación interventricular (CIV)
  • Conducto arterioso persistente
  • Estenosis pulmonar
  • Comunicación interauricular
• Afectación GI en aproximadamente el 75% de los casos:
  • Divertículo de Meckel y malrotación
  • El onfalocele es frecuente en la etapa prenatal.
• Discapacidad intelectual grave en los supervivientes

Diagnóstico y Pronóstico

Tamizaje materno

• Prueba combinada del 1er trimestre:
  • 11va–14ta semana de gestación
  • Prueba sérica materna
    • ↓ ꞵ-hCG
    • ↓ Proteína A plasmática asociada al embarazo
  • Translucencia nucal fetal
    • En el ultrasonido: Aumento de área hipoecoica en el cuello posterior
    • 11va–13ra semana de gestación
• Prueba triple del 2do trimestre (triple screening):
  • De la 15ta–20ma semana de gestación; idealmente hasta la 18va semana
  • ↓ 𝛼-fetoproteína, β-hCG, estriol libre
• Prueba cuádruple del 2do trimestre (tamiz cuádruple):
  • De la 15ta–21ra semana de gestación; idealmente hasta la 18va semana
  • La mejor opción si la madre se presenta para la evaluación prenatal en el 2do trimestre
  • Hallazgos
    • Inhibina A sin cambios
    • ↓ Estriol libre, 𝛼-fetoproteina y β-hCG
• Prueba integrada completa:
  • Combinación de la proteína plasmática A asociada al embarazo del 1er trimestre y la prueba cuádruple del 2do trimestre
  • Translucencia nucal fetal por ultrasonido
• Prueba integrada en suero: prueba integrada completa sin translucencia nucal fetal por ultrasonido
• Proyección secuencial:
  • Tamizaje del 1er trimestre: Se informa a la paciente de los resultados.
  • Si se encuentra aumentado, se recomienda consejería y pruebas diagnósticas (e.g. pruebas de vellosidades coriónicas)
• Prueba de ADN libre en las células:
  • Procedimiento fetal no invasivo
  • En cualquier momento después de la 10ma semana de gestación
  • El ADN fetal se aísla de la sangre materna y se evalúa para detectar anomalías cromosómicas.
  • Más precisa y específica que una prueba de detección tradicional
  • Pruebas de sexo fetal

Pruebas diagnósticas

• Pruebas invasivas de diagnóstico:
  • Indicaciones:
    • Prueba de tamizaje positiva
    • Embarazo anterior con un niño con trisomía
    • Translocación o aberración cromosómica conocida en el progenitor
  • Los riesgos incluyen hemorragias, infecciones, lesiones fetales y pérdida del feto (poco frecuente)
  • Procedimientos:
    • Muestra de vellosidades coriónicas: muestra de la placenta para su análisis (10ma–13ra semana de gestación)
    • Amniocentesis: muestra del líquido amniótico para su análisis (15ta–20ma semana de gestación)
    • Toma de sangre umbilical percutánea: muestra de sangre del cordón umbilical para su análisis (18va–22da semana de gestación); tasa de pérdida fetal del 2%.
• Cariotipo fetal: una prueba de confirmación prenatal y postnatal

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

• Parto en un centro especializado con un neonatólogo
• Tratamiento de soporte:
  • Intervención: depende del tipo de anomalías
  • Cuidados paliativos
• Asesoramiento genético y estudios cromosómicos para los padres (especialmente si planean futuros embarazos)
• Recursos de apoyo (e.g., Support Organization for Trisomy (Organización de Apoyo a la Trisomía, o SOFT por sus siglas en inglés)

Pronóstico

• La mayoría de los bebés fallecerán in utero.
• De los bebés que nacen vivos, el 50% fallecerá en las primeras 2 semanas de vida, y el 80%–90% fallecerá en los primeros 6 meses de vida.
• El fallecimiento suele deberse a la apnea central y a la insuficiencia cardíaca congestiva.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Patau (trisomía 13): presencia de 3 copias del cromosoma 13. Muchos hallazgos clínicos de la trisomía 18 y 13 se solapan, pero el labio y/o paladar hendido, el coloboma del iris, los defectos del cuero cabelludo y la polidactilia se observan con más frecuencia en la trisomía 13. Tanto la trisomía 18 como la 13 tienen un mal pronóstico.
• Síndrome de trombocitopenia-ausencia de radios: un síndrome de microdeleción que causa trombocitopenia, defectos cardíacos congénitos y ausencia de radios bilaterales en los antebrazos. Pueden producirse hemorragias en el cerebro y en otros órganos. En los pacientes sin problemas hemorrágicos cabe esperar una capacidad intelectual normal. Los niños con trisomía 18 pueden presentar ausencia de radios y trombocitopenia.
• Secuencia de deformación de la acinesia fetal (también conocida como síndrome de Peña-Shokeir tipo 1): Las características de la secuencia de deformación de la acinesia fetal incluyen acinesia fetal, hipoplasia pulmonar, RCIU, anomalías faciales, otras anomalías del desarrollo y contracturas articulares múltiples (artrogriposis), incluyendo dedos superpuestos. Aproximadamente el 30% de los individuos afectados nacen muertos. Los bebés que nacen vivos tienen un tiempo de supervivencia limitado debido a las complicaciones de la hipoplasia pulmonar.
• Colobomas, defectos cardíacos, atresia de coanas, restricción del crecimiento/retraso del desarrollo, anomalías genitourinarias y anomalías del oído (CHARGE): En más del 50% de los casos, está implicada una mutación genética en el gen CHD7. No se recomienda ningún tratamiento específico, ya que el tratamiento es individualizado en función del grado de anomalías mayores y menores.