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Síndrome de Chédiak-Higashi

A síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) é uma doença autossómica recessiva causada por mutações que afetam uma proteína reguladora do tráfego lisossómico. Esta proteína desempenha um papel crucial na incapacidade dos neutrófilos de matar micróbios fagocitados. Doentes com SCH apresentam infeções piogénicas recorrentes, hemorragia e hematomas fáceis, e manifestações neurológicas. A síndrome também está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é feito com base na análise do esfregaço de sangue ou medula óssea do doente e testes genéticos. O tratamento de escolha é o transplante alogénico de células hematopoiéticas.

Última atualização: 9 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Incidência: < 1 em 1 milhão de pessoas
  • < 500 casos relatados em todo o mundo
  • A maioria dos doentes morre antes dos 10 anos de idade.

Etiologia

  • Modo de transmissão: autossómica recessiva
  • Gene: mutações no gene CHS1 (ou LYST)
    • Codifica um regulador de tráfego lisossómico, que desempenha um papel no tráfego de materiais para lisossomas
    • O papel exato que as proteínas reguladoras do tráfego lisossomal desempenham na eliminação de micróbios nos lisossomas é desconhecido.

Fisiopatologia

  • Interrupção na função lisossomal, manutenção e tráfego → falha na formação do fagolisossoma → bactérias fagocitadas não são destruídas pelas enzimas lisossómicas
  • Efeitos adicionais:
    • Quimiotaxia alterada
    • Os melanócitos são incapazes de transferir melanina para os queratinócitos → albinismo
    • ↓ Grânulos de armazenamento de plaquetas → agregação plaquetária prejudicada → sangramento

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas gerais

Sinais e sintomas que geralmente aparecem logo após o nascimento incluem:

  • Albinismo oculocutâneo (pele, olhos e cabelos não pigmentados)
  • Linfadenopatia
  • Gengivite e doença periodontal
  • Úlceras orais
  • Hemorragia:
    • Hemorragia da mucosa (por exemplo, gengival, epistáxis)
    • Hematomas fáceis
  • Imunodeficiência:
    • Infeções sinopulmonares piogénicas graves e recorrentes
    • Organismos comuns:
      • Staphylococcus aureus (mais comum)
      • Streptococcus
      • Fungos
  • Manifestações neurológicas de início tardio:
    • Neuropatias centrais e periféricas
    • Perda sensitiva
    • Fraqueza muscular
    • Parkinsonismo
    • Ataxia cerebelar
    • Défice cognitivo
Olhos hipopigmentados síndrome de chediak-higashi

Olhos e cílios hipopigmentados em doente com albinismo oculocutâneo:
pode ser observado na síndrome de Chédiak-Higashi.

Imagem : “Eyes from a patient with OCA1A” por Karen G et al. Licença: CC BY 2.0

Fase acelerada

A síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) pode progredir para a fase acelerada ou síndrome semelhante a linfoma, onde os leucócitos defeituosos se dividem incontrolavelmente e sofrem metástase. Os sinais e sintomas incluem:

  • Febre
  • Icterícia
  • Hepatoesplenomegalia
  • Linfadenopatia
  • Pancitopenia
  • Hemorragia anormal
  • Imunodeficiência profunda
  • Falência do órgão

Diagnóstico

  • Esfregaço de sangue periférico: grânulos azurofílicos gigantes podem ser vistos em
    • Neutrófilos
    • Eosinófilos
    • Granulócitos
  • Esfregaço da medula óssea:
    • Mostra “corpos de inclusão gigantes” em células precursoras de leucócitos
    • Os grânulos são positivos para peroxidase e contêm enzimas lisossómicas.
  • Exame microscópico do cabelo:
    • Grânulos de melanina aglomerados que são maiores que os encontrados em cabelos normais
    • Padrão de refringência brilhante e policromático
  • Teste genético para mutações no gene LYST
  • Avaliação laboratorial:
    • Neutropenia
    • Hipergamaglobulinemia

Tratamento

  • Tratamento de escolha: transplante alogénico de células hematopoiéticas
  • Tratamento de suporte:
    • Tratar infeções com antibióticos apropriados
    • Imunizações de rotina
    • Transfusões de plaquetas para hemorragia grave
    • Gestão da fase acelerada:
      • Corticosteroides
      • Imunoglobulina intravenosa (IVIG, pela sigla em inglês)
      • Quimioterapia (por exemplo, etoposídeo, metotrexato)
      • Esplenectomia

Diagnóstico Diferencial

  • Deficiência de adesão leucocitária tipo 1: condição hereditária que resulta na falta de expressão de CD18 nos neutrófilos, levando a uma diminuição na capacidade dos neutrófilos de migrar dos vasos sanguíneos. Os doentes com esta condição terão infeções recorrentes, cicatrização tardia de feridas e contagem elevada de neutrófilos. A deficiência não está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é confirmado com citometria de fluxo que demonstra deficiência de CD18. O transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha.
  • Doença granulomatosa crónica: consequência de células fagocíticas defeituosas. Os doentes terão infeções recorrentes, abcessos e lesões granulomatosas de múltiplos órgãos. Pode ser observada hipergamaglobulinemia. O diagnóstico é feito com teste de função de neutrófilos para produção de superóxido. Profilaxia antimicrobiana, interferon gama, transfusão de granulócitos e transplante de células-tronco hematopoiéticas são opções de tratamento potenciais.
  • Neutropenia congénita grave: doença rara resultante de mutações genéticas que afetam a mielopoiese. A condição manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A neutropenia é encontrada na avaliação laboratorial, muitas vezes com uma contagem elevada de monócitos. A biópsia da medula óssea também ajudará no diagnóstico. O tratamento inclui fator estimulador de colónias de granulócitos e transplante de stem cells hematopoiéticas.
  • Deficiência de mieloperoxidase: doença autossómica recessiva que causa comprometimento da destruição microbiana por fagócitos. A maioria dos doentes está assintomática, enquanto outros podem ter infeções fúngicas graves e recorrentes. O diagnóstico é feito com coloração histoquímica para mieloperoxidase nos neutrófilos. Não há tratamento específico para esta condição, mas os doentes devem ser tratados para qualquer infeção.

Referências

  1. Nowicki, R.J. (2018). Chediak-Higashi syndrome. In Elston, D.M. (Ed.), Medscape. Retrieved March 23, 2021, from  https://emedicine.medscape.com/article/1114607-overview
  2. Boztug, K. (2021). Chediak-Higashi syndrome. In TePas, E. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/chediak-higashi-syndrome
  3. Fernandez, J. (2021). Chediak-Higashi syndrome. [online] MSD Manual Professional Version. Retrieved May 3, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/immunodeficiency-disorders/ch%C3%A9diak-higashi-syndrome
  4. Ajitkumar, A., Yarrarapu, S.N.S., and Ramphul, K. (2021). Chediak Higashi syndrome. [online] StatPearls. Retrieved May 3, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507881/

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