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Regulação Epigenética

A regulação epigenética diz respeito à regulação da expressão génica que não envolve alterações na sequência do DNA ou em qualquer um dos seus produtos da transcrição. As formas mais comuns de regulação epigenética são a metilação do DNA, que suprime a expressão génica, e as modificações nas proteínas das histonas, que afetam a estrutura de "empacotamento" do DNA. As modificações epigenéticas são responsáveis pelas condições relacionadas com o imprinting, incluindo as síndromes de Prader-Willi e Angelman.

Última atualização: 23 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

As modificações epigenéticas são modificações no DNA ou no “empacotamento” do DNA que afetam a expressão do gene sem alterar o próprio código genético (ou seja, a sequência do DNA).

Estas modificações:

  • Controlar quais regiões do DNA estão disponíveis para transcrição
  • Normalmente são reversíveis
  • Pode ser influenciadas por fatores ambientais
  • São hereditárias (ou seja, os padrões epigenéticos são preservados durante a divisão celular)

Descrição geral da regulação epigenética

  • Fatores epigenéticos:
    • Mudam o fenótipo sem mudar o genótipo
    • Podem influenciar como os genes são expressos em diferentes idades
    • Contribuem significativamente para a expressão génica diferencial em diferentes tecidos
  • As modificações epigenéticas incluem modificações:
    • Diretamente para o DNA (por exemplo, metilação do DNA)
    • Para as proteínas de ligação do DNA (por exemplo, modificação de histonas)
    • Para estruturas de cromatina de ordem superior
  • A regulação epigenética desempenha um papel na:
    • Diferenciação celular
    • Inativação do cromossoma X em mulheres
    • Processos de doença:
      • Doenças com imprinting: síndrome de Prader-Willi (SPW), síndrome de Angelman (SA)
      • Cancro
    • Adaptações ao meio ambiente, incluindo:
      • Stress
      • Fome ou obesidade
      • Exposições a toxinas, poluição e/ou produtos químicos desreguladores endócrinos

Revisão do “empacotamento” de DNA na cromatina

A unidade básica de “empacotamento” do DNA é o nucleossoma. O DNA envolve 2¼ vezes em torno de um núcleo de 8 proteínas histonas, formando um nucleossoma.

  • Nucleossomas:
    • O núcleo de histonas é composto por 2 de cada uma das seguintes histonas: H2A, H2B, H3 e H4.
    • H1 é a 9ª histona e fica do lado de fora do nucleossoma.
    • Existem aproximadamente 146 pares de bases de DNA associados a cada nucleossoma.
    • Existem aproximadamente 20-60 pares de bases de DNA livre entre os nucleossomas.
    • Os nucleossomas aparecem como contas numa corda de DNA.
  • Estrutura secundária da cromatina:
    • Modelo de solenoide: uma configuração em espiral de nucleossomas com 6 nucleossomas em cada volta
    • Modelo em ziguezague: uma configuração mais irregular de nucleossomas compactados
  • Compactação adicional da cromatina:
    • As estruturas secundárias enrolam e estas bobinas sobreenrolam.
    • A cromatina condensa nos cromossomas completos durante a divisão celular.
  • Eucromatina versus heterocromatina:
    • Eucromatina: cromatina que está disponível para transcrição (DNA desenrolado ou enrolado de forma laxa)
    • Heterocromatina: cromatina que não está disponível para transcrição porque está muito enrolada
Embalagem de dna em nucleossomos

Como o DNA é “empacotado” em nucleossomas e depois em cromossomas

Imagem por Lecturio.

Modificações Epigenéticas

As formas mais importantes de modificação epigenética incluem metilação direta do DNA, modificações nas proteínas das histonas e outras modificações na cromatina.

Metilação do DNA

  • Grupos metil podem ser adicionados e removidos do DNA.
  • A metilação geralmente ocorre:
    • Em bases de citosina no DNA
    • Em regiões promotoras e potenciadoras de um gene
  • A metilação normalmente impede a transcrição de um gene:
    • Proteínas reguladoras ligam-se às citosinas metiladas → impedem o acesso da maquinaria de transcrição ao DNA → silenciam a expressão génica
    • A remoção de grupos metil → permite a transcrição → ativa a expressão génica
  • Enzimas envolvidas na metilação:
    • DNA metiltransferases: enzimas que metilam o DNA
    • Metilcitosina dioxigenases: enzimas que removem grupos metil do DNA

Modificações de histonas

  • Como o DNA está envolvido em proteínas das histonas afeta quais os genes que podem ser traduzidos:
    • O DNA firmemente enrolado é inacessível à maquinaria de transcrição.
    • Alterar a forma como os genes são envolvidos torna certos segmentos de DNA mais ou menos acessíveis à maquinaria de transcrição.
  • Modificando as histonas:
    • Altera a afinidade das proteínas das histonas pelo DNA
    • Pode recrutar outras proteínas que afetam a estrutura da cromatina
  • O efeito das modificações de histonas (por exemplo, aumentar ou suprimir a transcrição) depende da combinação específica de:
    • Quais subunidades de histonas foram modificadas
    • Quais aminoácidos dentro dessas subunidades foram modificados
    • Quais foram as modificações (por exemplo, metilação versus acetilação)
  • As modificações de histonas são um tipo de modificação pós-traducional das proteínas histonas.

Tipos de modificações de histonas

  • Metilação:
    • Em geral, a metilação está associada ao DNA inativo (ou seja, não transcrito).
    • As histonas metiltransferases adicionam grupos metil às lisinas na cauda da histona.
    • As histonas demetilases removem os grupos metil.
  • Acetilação:
    • Em geral, a acetilação “desempacota” o DNA, permitindo a transcrição.
    • As histonas acetiltransferases (HATs) podem adicionar grupos acetil a lisinas na proteína histona.
    • As histonas deacetilases (HDACs) removem os grupos acetil.
    • Essas enzimas normalmente contêm zinco.
  • Outros tipos de modificações de histonas:
    • Ubiquitilação
    • Fosforilação
    • Isomerização da prolina
    • ADP-ribosilação de ácidos glutâmicos
Acetilação de histonas

Acetilação de histonas

Imagem por Lecturio.

Remodelação da cromatina

A remodelação da cromatina e/ou nucleossomas é outra maneira pela qual a célula pode regular a expressão génica a nível epigenético. A remodelação da cromatina normalmente requer energia. Os tipos de remodelação da cromatina incluem:

  • Mover ou deslizar o nucleossoma pela cadeia de DNA
  • Remodelar a forma do nucleossoma
  • Remoção temporária do nucleossoma
  • Substituição das histonas
Remodelação de nucleossomas

Remodelação de Nucleossomas:
Exemplos de alterações em histonas. Os fatores de remodelação da cromatina também alteram a estrutura da cromatina. A cromatina usa energia do ATP.

Imagem por Lecturio.

Imprinting

Descrição geral

O imprinting compreende as modificações epigenéticas específicas que ocorrem nos gâmetas sexo-específicos (ou seja, as modificações ocorrem apenas em espermatozoides ou óvulos).

  • Alguns genes são transcritos dos cromossomas de um dos pais, mas não do outro.
  • Esta transcrição é devido à hipermetilação do DNA (silenciamento epigenético) desse mesmo gene no progenitor oposto.
  • Implicação clínica: deleções de genes nestas áreas causam diferentes fenótipos na descendência, dependendo se a mutação foi herdada da mãe ou do pai.
  • O gene “impresso” é o gene hipermetilado e silenciado.
  • Exemplos clássicos de condições relacionadas a genes impressos:
    • SPW
    • SA
  • Os genes associados a SPW e SA estão localizados no cromossoma 15q11-13, mas não são exatamente os mesmos genes.
Estado normal de expressão gênica

Expressão génica normal na região 15q11-13

AS: Síndrome de Angelman
PWS: Síndrome de Prader-Willi

Imagem por Lecturio.

Síndrome de Prader-Willi

  • A região genética Prader-Willi é:
    • Transcrita apenas do cromossoma paterno
    • Hipermetilado (ou seja, silenciado) no cromossoma materno
  • Deleções paternas nesta região resultam em SPW.
  • Apresentação Clínica:
    • Hiperfagia com obesidade precoce
    • Hipogonadismo
    • Atraso leve no desenvolvimento
    • Características faciais anormais
    • Baixa estatura com mãos e pés geralmente pequenos
Expressão gênica em prader-willi

Expressão génica na síndrome de Prader-Willi:

AS: Síndrome de Angelman
PWS: Síndrome de Prader-Willi
Imagem por Lecturio.

Síndrome de Angelman

  • A região genética Angelman é:
    • Transcrita apenas do cromossoma materno
    • Hipermetilado (ou seja, silenciado) no cromossoma paterno
  • Deleções maternas nesta região resultam em SA.
  • Apresentação clínica: “o fantoche feliz”:
    • Microcefalia com convulsões
    • Atrasos graves no desenvolvimento
    • Discurso mínimo
Expressão gênica em angelman

Expressão génica na síndrome de Angelman

AS: Síndrome de Angelman
PWS: Síndrome de Prader-Willi

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

  • Cancro: Todos os cancros têm anomalias na sua regulação epigenética. Além disso, algumas “assinaturas” epigenéticas comuns foram descobertas em certos tipos de cancros. Exemplos destas assinaturas incluem hipometilação global que leva à ativação de oncogenes (por exemplo, RAS) e metilação de DNA em sequências promotoras que silenciam genes supressores de tumor. Além disso, as mutações também podem afetar outras modificações de histonas.
  • Inibidores da histona desacetilase: a acetilação da histona ativa a expressão génica e as HDACs removem os grupos acetil; portanto, os inibidores de HDAC acabam por aumentar a expressão génica. Alguns exemplos incluem romidepsina, panobinostat e vorinostat, usados no tratamento de linfomas de células T. Além disso, o ácido valpróico (fármaco antiepilético) também demonstra atividade inibidora de HDAC e está a ser explorado para aplicações além do controlo de convulsões relacionadas com a atividade inibidora de HDAC.
  • Doença de Alzheimer: doença neurodegenerativa que resulta em demência. Acredita-se que a doença de Alzheimer seja o resultado de proteínas mal “dobradas” e/ou anormalmente modificadas, incluindo o peptídeo β-amilóide e as proteínas tau. Também estão implicados na sua patogénese fatores ambientais e epigenéticos, embora os mecanismos exatos ainda sejam desconhecidos. Os doentes apresentam demência progressiva.
  • Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, pela sigla em inglês): síndrome de envelhecimento prematuro relacionada com um defeito genético raro na laminina A, fundamental na estabilização da membrana nuclear. Sem laminina A normal e funcional, a heterocromatina torna-se muito desorganizada e instável, e a transcrição do gene está desregulada. Os doentes com HGPS manifestam-se com múltiplos sintomas de progeroides aos 2 anos de idade, incluindo má progressão estatuto-ponderal e anomalias dermatológicas, musculoesqueléticas, neurológicas, auditivas, oftalmológicas e cardiovasculares limitantes para a vida.

Referências

  1. Jaenisch R, Bird A. (2003). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature genetics, 33(Suppl):245–254. https://doi.org/10.1038/ng1089
  2. Lee JH, Kim EW, Croteau DL, et al. (2020) Heterochromatin: an epigenetic point of view in aging. Exp Mol Med 52:1466–1474. https://doi.org/10.1038/s12276-020-00497-4
  3. Shahid Z, Simpson B, Miao KH, et al. Genetics, histone code. (2020). StatPearls. Retrieved April 21, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538477/
  4. Simpson B, Hajira B. (2020). Genetics, DNA packaging. In Al Aboud N (Ed.), StatPearls. Retrieved April 21, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/32591/ 
  5. Figueroa ME. (2021). Principles of epigenetics. In Tirnauer JS (Ed.), UpToDate. Retrieved April 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/principles-of-epigenetics

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