Recetores e Neurotransmissores do SNC

No cérebro humano, a informação é transmitida na forma de impulsos bioelétricos e moléculas de sinalização química. Estas moléculas, chamadas neurotransmissores, são moléculas de proteínas usadas pelos neurónios para emitir um sinal específico. Os sinais são captados na membrana plasmática de neurónios adjacentes por recetores, que são complexos de subunidades proteicas responsáveis por detetar estímulos relevantes e colocar em movimento a maquinaria celular necessária para produzir uma resposta desejada.

Última atualização: 19 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Neurotransmissão

Sinapses e neurotransmissão

  1. Os neurotransmissores são sintetizados e empacotados em vesículas no corpo do neurónio ou no terminal sináptico.
  2. As vesículas de neurotransmissores no corpo do neurónio são transportadas para o terminal sináptico via axónios.
  3. É conduzido um potencial de ação através do axónio e atinge o terminal sináptico.
  4. O potencial de ação induz a abertura de canais de cálcio (Ca + 2) dependentes de voltagem.
  5. O influxo de Ca +2 induz a migração de vesículas para a membrana sináptica.
  6. As vesículas fundem-se com a membrana sináptica e libertam os seus neurotransmissores na fenda sináptica.
  7. Os neurotransmissores interagem com seus recetores na membrana da célula pós-sináptica.
Diagrama mostrando o processo de neurotransmissão

Diagrama mostra o processo de neurotransmissão

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Descrição Geral dos Neurotransmissores

Mais de 500 neurotransmissores únicos foram identificados em humanos.

Características

  • Proteínas armazenadas em vesículas sinápticas
  • Mensageiros químicos que transmitem sinais de um neurónio para uma célula-alvo
  • Dimensões da neurotransmissão:
    • Espaço: alvos locais versus alvos distantes
    • Tempo: início lento versus rápido
    • Função: inibição versus ativação

Efeitos

  • Agonista total: o neurotransmissor liga-se fortemente ao recetor tendo o maior efeito na transcrição do gene.
  • Agonista parcial: ligação mais fraca ao recetor. Pode funcionar como um agonista fraco ou competir com o agonista para diminuir o potencial do agonista
  • Antagonista: sem efeito intrínseco. Quando um antagonista se liga, o recetor fica inativo.
  • Agonista inverso: tem efeito oposto ao exercido pelos agonistas e pode suprimir a sinalização espontânea do recetor

Classes

  • Aminoácidos:
    • GABA
    • Glutamato
    • Glicina
  • Colinérgicos: acetilcolina (ACh)
  • Monoaminas (derivadas de aminoácidos aromáticos):
    • Serotonina
    • Histamina
  • Catecolaminas:
    • Dopamina
    • Norepinefrina (NE)
    • Epinefrina
  • Opióides:
    • Dinorfinas
    • Endorfinas
    • Encefalinas
  • Gases solúveis:
    • NO
    • CO

Neurotransmissores do SNC de Destaque

5-Hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina

  • A maioria dos neurónios produtores de serotonina está localizada nos núcleos da rafe no tronco cerebral.
  • Após a propagação de um potencial de ação pelo neurónio → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
  • A atividade da 5-HT é terminada pelo transportador de serotonina → recaptação de 5-HT nos terminais nervosos serotoninérgicos
  • A 5-HT pode então ser recarregada nas vesículas pelo transportador de monoamina vesicular (VMAT, pela sigla em inglês) 2 ou metabolizada pela monoamina oxidase (MAO), que possui 2 isoformas:
    • A MAO-A metaboliza a tiramina, NE, dopamina e 5-HT.
    • A MAO-B metaboliza preferencialmente a dopamina.

Catecolaminas

  • As catecolaminas são sintetizadas no terminal nervoso.
  • Após a propagação de um potencial de ação pelo neurónio → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
  • A ação da dopamina pode ser interrompida pelo transportador de dopamina (DAT, pela sigla em inglês) → recaptação de dopamina no terminal nervoso dopaminérgico
  • A ação NE pode ser terminada pelo transportador NE (NET, pela sigla em inglês) → recaptação de NE no terminal nervoso noradrenérgico
  • A dopamina ou NE podem então ser recarregadas nas vesículas pelo VMAT2 ou degradadas pela MAO ou catecol-O-metiltransferase (COMT, pela sigla em inglês), localizadas fora dos neurónios noradrenérgicos.
  • Dopamina:
    • Regula a atenção, o controlo de impulsos, a atividade locomotora, a memória, a cognição, o comportamento de busca de recompensas e está envolvida com o vício
    • Existem 4 vias de neurónios dopaminérgicos.
  • NE:
    • Derivado da dopamina
    • Os neurónios noradrenérgicos têm origem no locus coeruleus da ponte.
    • Os neurónios noradrenérgicos projetam-se para o cerebelo, córtex cerebral, hipocampo, hipotálamo e medula espinhal.
    • Envolvida na ansiedade, excitação, atenção, cognição, humor e dor
Tabela: Vias de projeção dopaminérgica
Via Origem do neurónio Local de projeção do neurónio Funções
Mesolímbica Área tegmental ventral
  • Amígdala
  • Giro cingulado
  • Córtex frontal
  • Hipocampo
  • Núcleo accumbens
  • Bulbo olfativo
  • Emoção
  • Impulsividade
  • Memória e aprendizagem
  • Motivação
  • Comportamento de busca de recompensa
Mesocortical Área tegmental ventral Córtex pré-frontal
  • Atenção
  • Conhecimento
Nigroestriatal Substância Nigra Estriado Controlo locomotor
Tuberoinfundibular Núcleo arqueado Hipófise Inibe a secreção de prolactina

Glutamato

  • Principal aminoácido excitatório
  • Sintetizado através de 2 vias nos neurónios glutaminérgicos:
    • Conversão da glutamina pela glutaminase mitocondrial
    • Conversão de α-cetoglutarato pela GABA transaminase mitocondrial (GABA-T)
  • O glutamato é carregado nas vesículas de armazenamento pelo transportador vesicular de glutamato (VGlut, pela sigla em inglês).
  • O glutamato também é reciclado pelos astrócitos vizinhos.
  • Neurotransmissão → vesículas de armazenamento fundem-se com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
  • A atividade do glutamato é terminada pelo transportador de aminoácidos excitatórios (EAAT, pela sigla em inglês) → recaptação de glutamato no terminal nervoso glutamatérgico
  • Envolvido na cognição, aprendizagem, memória, morte celular neuronal e plasticidade sináptica

Ácido gama-aminobutírico e interneurónios GABAérgicos

  • O GABA é o principal neurotransmissor inibitório no SNC.
  • Interneurónios GABAérgicos: neurónios inibitórios do circuito local que regulam a neurotransmissão glutamatérgica → a ligação do GABA aos recetores GABA B nos terminais glutamatérgicos inibe a libertação de glutamato
  • O GABA hiperpolariza ou inibe a célula abrindo os canais do ião cloreto (Cl ).
Tabela: Neurotransmissores do SNC
Neurotransmissor Efeito Local de síntese
Dopamina Excitatório e inibitório SNC: substância nigra, área tegmental ventral e outros
Norepinefrina Excitatório SNC: locus coeruleus, sistema nervoso simpático e medula da suprarrenal
Epinefrina Excitatório Medula da suprarrenal
Serotonina
  • Inibitório
  • Envolvida no humor, sono e inibição da dor
SNC: núcleo da rafe e células enterocromafins
Histamina Excitatório e inibitório
  • SNC: neurónios histaminérgicos nos gânglios da base
  • Periferia: mastócitos e basófilos
Acetilcolina Excitatório (habitualmente) Junções neuromusculares, sinapses pré-simpáticas e sinapses simpáticas pré-ganglionares
Glutamato
  • Principal neurotransmissor excitatório
  • Papel na aprendizagem e memória
  • Precursor do GABA
SNC: em quase todas as partes do sistema nervoso
GABA
  • Inibitório
  • Sintetizado a partir do glutamato
  • Principal neurotransmissor inibitório
SNC
Glicina Inibitório SNC: medula espinhal, tronco cerebral e retina
Encefalinas Inibitório (dor) SNC
Endorfinas Inibitório SNC e SNP
Neuroquininas Trato GI: modula a motilidade, a secreção de fluidos e eletrólitos Neurónios entéricos intrínsecos e fibras nervosas aferentes primárias extrínsecas

Recetores

Definição

  • Complexos de subunidades proteicas incorporados na membrana celular pós-sináptica
  • Os recetores são encarregados de detetar estímulos relevantes do ambiente e converter esse sinal em outras formas de sinalização intracelular para produzir uma resposta.

Recetores de 5-hidroxitriptamina (serotonina)

  • Subtipos: 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 , 5-HT 7
  • Entende-se que os vários recetores 5-HT têm um papel na apresentação da depressão, bem como na resposta aos antidepressivos.
Tabela: Recetores serotoninérgicos
Recetor Localização Efetor de sinalização (da ligação de 5-HT) Mensageiros secundários Função
5- HT1A
  • Núcleos da rafe
  • Córtex cerebral
  • Hipocampo
Inibe AC ↓ AMPc
  • Ansiedade
  • Agressão
  • Apetite
  • Humor
  • Comportamento sexual
  • Termorregulação
5- HT2A
  • Córtex cerebral
  • Músculo liso
  • Plaquetas
Ativa o PLC ↑ IP 3 , DAG, Ca 2+
  • Conhecimento
  • Aprendizagem
  • Humor
  • Agregação de plaquetas
  • Contração do músculo liso
  • Orgasmo/ejaculação
5- HT2C
  • Plexo Coróide
  • Gânglios basais (incluindo a substância nigra)
  • Hipotálamo
  • Ativa o PLC
  • Exibe atividade basal/constitutiva
↑ IP 3 , DAG, Ca 2+ Apetite
5 -HT3
  • Hipocampo
  • Trato solitário
  • Área postrema
  • Trato GI
Canal iónico controlado por ligante → influxo de Na + , Ca 2+
  • Dor (via estimulação de receptores nocicetivos sensitivos)
  • Emese
AC: adenilil ciclase
DAG: diacilglicerol
5-HT: 5-hidroxitriptamina
IP 3 : trifosfato de inositol
PLC: fosfolipase C
Ca 2+: iões de cálcio

Recetores dopaminérgicos

  • Subtipos: D 1 , D 2 , D 3 , D 4 e D 5
  • D 1 , D 2 e D 3 são alvos farmacológicos.
  • Os recetores do tipo D1 (subtipos 1 e 5) são excitatórios.
  • Os recetores do tipo D2 (subtipos 2 , 3 e 4) são inibitórios.
  • Os recetores D2 são expressos em neurónios dopaminérgicos como autorrecetores pré-sinápticos e recetores pós-sinápticos.
Tabela: Recetores dopaminérgicos
Recetor Localização Efetor de sinalização (da ligação à dopamina) Participação na via dopaminérgica Função
D 1
  • Amígdala
  • Córtex frontal
  • Estriado dorsal
  • Substantia nigra (pars reticulata)
  • Estriado ventral:
    • Bulbo olfativo
    • Núcleo accumbens
Ativa CA Mesocortical
  • Atenção
  • Controlo de impulso
  • Aprendizagem
  • Locomoção
  • Memória
  • Comportamento de busca de recompensa
  • Sono
D 1
  • Sistema Cardiovascular
  • Rins
Ativa CA Periférica
  • Regulação da função renal e pressão arterial
  • Vasodilatação com baixa concentração de dopamina
  • Vasoconstrição e ↑ contratilidade cardíaca com alta concentração de dopamina
  • ↑ Fluxo sanguíneo renal (vasodilatação das arteríolas aferentes e eferentes)
  • Natriurese via inibição de transportadores de iões renais
D 2
  • Amígdala
  • Hipocampo
  • Hipotálamo
  • Córtex cerebral
  • Núcleo accumbens (estriado ventral)
  • Estriado dorsal
  • Substancia Nigra
  • Área tegmental ventral
Inibe AC
  • Nigroestriatal
  • Mesolímbica
  • Atenção
  • Conhecimento
  • Controlo de impulso
  • Aprendizagem
  • Locomoção
  • Memória
  • Comportamento de busca de recompensa
  • Sono
D 2
  • Rins
  • Hipófise
Inibe AC Periférica
  • Natriurese via inibição de transportadores de iões renais
  • ↓ Secreção de prolactina da hipófise anterior
D 3
  • Sistema límbico
  • Amígdala
  • Hipocampo
  • Núcleo accumbens (estriado ventral)
  • Córtex pré-frontal
  • Substância Nigra
Inibe AC Mesolímbica
  • Atenção
  • Conhecimento
  • Controlo de impulso
  • Sono
D 3 Rins Inibe AC Periférica ↓ Secreção de renina
AC: adenilil ciclase

Recetores adrenérgicos (adrenocetores ou recetores noradrenérgicos)

  • Todos os adrenocetores são recetores acoplados à proteína G.
  • Alvos de catecolaminas, bem como medicamentos adrenérgicos e anti-adrenérgicos
  • 2 famílias de recetores adrenérgicos:
    • Recetores α-adrenérgicos (subtipos α 1 e α 2 )
    • Recetores β-adrenérgicos (subtipos β1, β2 e β3)
  • α 1 – Os recetores são pós-sinápticos e excitatórios por natureza:
    • α 1 -Estimulação do recetor:
      • Ativa a enzima fosfolipase C →
      • Gera trifosfato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG) como mensageiros secundários →
      • Causas ↑ níveis de Ca 2+ intracelularmente →
      • Contração do músculo liso
  • Os recetores α 2 são pré-sinápticos e inibitórios por natureza (desencadeiam a recaptação de catecolaminas):
    • α 2 – Estimulação do recetor:
      • Inibe a enzima adenilil ciclase →
      • ↓ níveis do mensageiro secundário cAMP →
      • Em última análise, bloqueia a libertação pré-sináptica de NE →
      • ↓ Estimulação adrenérgica
  • Todos os 3 subtipos de recetores β são de natureza excitatória:
    • Estimulação do recetor β: estimula a adenilil ciclase → ↑ AMPc → desencadeia efeitos nas células-alvo

Recetores Glutamatérgicos

  • Recetores ionotrópicos de glutamato:
    • Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA, pela sigla em inglês): ativado por glutamato → influxo Na +→ despolarização rápida (potencial pós-sináptico excitatório (EPSP, pela sigla em inglês)) → EPSP expele Mg 2+ do N-metil- Canal iónico do recetor D-aspartato (NMDA, pela sigla em inglês)
      • Despolarização dos neurónios glutamatérgicos → aumento da síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, pela sigla em inglês)
    • Kainato: ativado por glutamato → influxo Na +→ EPSP rápido
    • NMDA: EPSP induzido por AMPA → Mg 2+ é expelido do recetor de NMDA (NMDAr, pela sigla em inglês) + glutamato e glicina (cofator) ligam-se a NMDArs → NMDArs abertos → influxo Ca 2+→ despolarização prolongada mais lenta
      • Os heterorrecetores NMDA localizados nos interneurónios GABAérgicos estimulam a libertação de GABA.
      • Sobreexcitação de NMDArs em neurónios glutamatérgicos → ↓ síntese de BDNF
      • Observar que o influxo excessivo de Ca 2+ causa toxicidade neuronal e apoptose.
  • Recetores de glutamato metabotrópicos (mGlurs, pela sigla em inglês) (significado clínico desconhecido):
    • Grupo I: mGlur1, 5
    • Grupo II: mGlur2, 3
    • Grupo III: mGlur4, 6-8
Tabela: Recetores Glutaminérgicos
Recetor Localização Efetor de sinalização (agonismo de glutamato) Mensageiros secundários Função
Agonismo Antagonismo
AMPA SNC Ionotrópica → influxo de Na + → EPSP → expele Mg 2+ do receptor NMDA EPSP rápido Bloqueio de condução
NMDA
  • Artérias
  • SNC
Ionotrópica → EPSP de AMPA → Mg 2+ é expelido → influxo de Ca 2+ → despolarização adicional
  • EPSP lento
  • Potenciação a longo prazo (formação de memória)
  • Verativação:
    • Apoptose
    • Excitotoxicidade
    • Convulsões
  • Alogia (pobreza de fala)
  • Anedonia
  • Disfunção cognitiva
  • Delírios
  • Alucinações
mGlur grupo I Autorrecetores em neurónios glutamatérgicos Ativa o PLC ↑ IP 3 , DAG, Ca 2+ Significado clínico desconhecido
mGlur grupo II Inibe AC ↓ AMPc
mGlur grupo III Inibe AC ↓ AMPc
AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico
AC, adenilil ciclase
EPSP: potencial pós-sináptico excitatório
NMDA: N-metil-D-aspartato
PLC: fosfolipase C
IP 3 : trifosfato de inositol
DAG: diacilglicerol
mGlur: recetor metabotrópico de glutamato
Ca2+: iões de cálcio

Recetores acidérgicos gama-aminobutíricos

  • Complexos macromoleculares compostos por 5 subunidades proteicas
  • Permitem a entrada de Cl na célula → inibição da neurotransmissão
  • Os anestésicos IV têm como alvo diferentes pontos do canal, aumentando a duração ou a frequência do fluxo de Cl através do canal aberto.
  • GABA A :
    • Cl ionotrópico transmembranar canal que se abre via ativação do recetor
    • Causa hiperpolarização do neurónio para suprimir a excitabilidade
    • A ligação a α 1 resulta em sedação, enquanto a ligação a α 2 resulta em diminuição da ansiedade.
  • GABA B :
    • Recetor acoplado à proteína G que inibe a adenilil ciclase, abre os canais de K + e fecha os canais de Ca 2+
    • Funciona como um autorrecetor
    • O funcionamento alterado do GABA B está associado a vários distúrbios neuropsiquiátricos, como ansiedade, depressão, dependência e défice cognitivo.

Relevância Clínica

  • Doença de Parkinson: doença degenerativa dos gânglios da base caracterizada por uma síndrome clínica que se manifesta com bradicinesia (movimentos lentos), rigidez em “roda dentada” e tremores em repouso. A fisiopatologia da doença de Parkinson inclui a degeneração dos neurónios dopaminérgicos da substancia nigra e a subsequente perda do suprimento central de dopamina. O tratamento é feito com fármacos como levodopa/carbidopa, inibidores da MAO-B e agonistas dopaminérgicos, que restauram a atividade dopaminérgica. Atualmente, não há tratamentos curativos; concentra-se na melhoria dos sintomas.
  • Antidepressivos: fármacos originalmente usados para tratar a depressão. Com base na teoria do desequilíbrio de neurotransmissores, os antidepressivos procuram influenciar o humor alterando os níveis de neurotransmissores específicos no cérebro. Podem ser agrupados em classes como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina-NE (SRNIs) e muitos outros com base nos seus efeitos. Os antidepressivos são indicados como tratamento de 1ª linha para o tratamento de perturbações da ansiedade e perturbação depressiva maior (PDM). A resposta terapêutica aos antidepressivos leva 2 a 4 semanas e o benefício total não é observado antes das 8 semanas. A sobredosagem pode ser fatal; assim, os sinais e sintomas de sobredosagem de SSRI/SRNI devem ser reconhecidos imediatamente.
  • Antipsicóticos (neurolépticos): fármacos usados para tratar doenças psicóticas e aliviar a agitação, mania e agressividade. Os antipsicóticos são divididos em antipsicóticos de 1ª geração e antipsicóticos atípicos ou de 2ª geração. Ambas as classes de fármacos atuam nos recetores de dopamina. Os efeitos colaterais notáveis de agentes antipsicóticos incluem doenças do movimento, sedação relacionada com a dose e síndrome metabólica.
  • Benzodiazepinas: fármacos que atuam no recetor GABA A para produzir efeitos inibitórios no SNC. As benzodiazepinas potenciam a atividade do GABA. As benzodiazepinas têm propriedades ansiolíticas, relaxantes musculares, hipnóticas, sedativas e anticonvulsivantes e geralmente não são recomendadas para uso prolongado, pois os indivíduos podem desenvolver dependência fisiológica e psicológica. Os efeitos colaterais podem incluir défice cognitivo, sonolência e depressão respiratória.

Referências

  1. Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (2017). Neurotransmitters & Neuromodulators. Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F., Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (Eds.). In Ganong’s Medical Physiology Examination & Board Review. McGraw-Hill Education. http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1142554495 
  2. Yohn, C.N., Gergues, M.M., Samuels, B.A. (2017). The role of 5-HT receptors in depression. Mol Brain 10, 28. https://doi.org/10.1186/s13041-017-0306-y
  3. Mishra, A., Singh, S., Shukla, S. (2018). Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson’s disease. J Exp Neurosci. doi:10.1177/1179069518779829
  4. Sadock, B.J., Sadock, V.A., Ruiz, P. (2014). Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry (11th ed.). Chapter 1, Neural Sciences, 35–67. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins.

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