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Receptores y Neurotransmisores del SNC

En el cerebro humano, la información se transmite en forma de impulsos bioeléctricos y moléculas de señalización química. Estas moléculas, llamadas neurotransmisores, son proteínas que las neuronas utilizan para emitir una señal específica. Las señales son captadas en la membrana plasmática de las neuronas adyacentes por los receptores, que son complejos de subunidades de proteínas responsables de detectar estímulos relevantes y poner en marcha la maquinaria celular necesaria para producir la respuesta deseada.

Última actualización: 10 Jun, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Neurotransmisión

Sinapsis y neurotransmisión

  1. Los neurotransmisores se sintetizan y empaquetan en vesículas en el cuerpo de la neurona o en la terminal sináptica.
  2. Las vesículas con neurotransmisores en el cuerpo de la neurona se transportan al terminal sináptico a través de los axones.
  3. Un potencial de acción se conduce a través del axón y llega a la terminal sináptica.
  4. El potencial de acción induce la apertura de canales de calcio (Ca2+) dependientes de voltaje.
  5. La entrada de Ca2+ induce la migración de vesículas a la membrana sináptica.
  6. Las vesículas se fusionan con la membrana sináptica y liberan sus neurotransmisores en la hendidura sináptica.
  7. Los neurotransmisores interactúan con sus receptores en la membrana de la célula postsináptica.
Diagrama que muestra el proceso de neurotransmisión

Diagrama que muestra el proceso de neurotransmisión

Imagen por Lecturio.

Descripción General de los Neurotransmisores

Se han identificado más de 500 neurotransmisores únicos en humanos.

Caracteristicas

  • Proteínas almacenadas en vesículas sinápticas
  • Mensajeros químicos que transmiten señales de una neurona a una célula diana
  • Dimensiones de la neurotransmisión:
    • Espacio: células diana locales versus distantes
    • Tiempo: inicio lento versus inicio rápido
    • Función: inhibición versus activación

Efectos

  • Agonista completo: El neurotransmisor se une fuertemente al receptor y tiene el mayor efecto sobre la transcripción génica.
  • Agonista parcial: unión más débil al receptor. Puede funcionar como un agonista débil o competir con el agonista para disminuir el potencial del agonista
  • Antagonista: sin efecto intrínseco. Cuando se une un antagonista, el receptor se vuelve inactivo.
  • Agonista inverso: tiene el efecto contrario al que ejercen los agonistas y puede suprimir la señalización espontánea del receptor.

Clases

  • Aminoácidos:
    • Ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés)
    • Glutamato
    • Glicina
  • Colinérgico: acetilcolina
  • Monoaminas (derivadas de aminoácidos aromáticos):
    • Serotonina
    • Histamina
  • Catecolaminas:
    • Dopamina
    • Norepinefrina
    • Epinefrina
  • Opioides:
    • Dinorfinas
    • Endorfinas
    • Encefalinas
  • Gases solubles:
    • Óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés)
    • Monóxido de carbono

Neurotransmisores del SNC de Alto Rendimiento

5-hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina

  • La mayoría de las neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tallo encefálico.
  • Tras la propagación de un potencial de acción por la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
  • La actividad de 5-HT es terminada por el transportador de serotonina → recaptación de 5-HT en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas
  • Luego, la 5-HT puede volver a cargarse en las vesículas mediante el transportador de monoamina vesicular 2 o metabolizarse mediante la monoaminooxidasa (MAO), que tiene 2 isoformas:
    • MAO-A metaboliza tiramina, norepinefrina, dopamina y 5-HT.
    • MAO-B metaboliza preferentemente la dopamina.

Catecolaminas

  • Las catecolaminas se sintetizan en la terminal nerviosa.
  • Tras la propagación de un potencial de acción por la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
  • La acción de la dopamina puede ser terminada por el transportador de dopamina → recaptación de dopamina en la terminal nerviosa dopaminérgica
  • La acción de la norepinefrina puede ser terminada por el transportador de norepinefrina → recaptación de norepinefrina en la terminal nerviosa noradrenérgica
  • La dopamina o la norepinefrina pueden volver a cargarse en vesículas mediante transportador de monoamina vesicular 2 o degradarse mediante MAO o catecol-O-metiltransferasa, que se encuentran fuera de las neuronas noradrenérgicas.
  • Dopamina:
    • Regula la atención, el control de los impulsos, la actividad locomotora, la memoria, la cognición, el comportamiento de búsqueda de recompensas y está relacionado con la adicción.
    • Existen 4 vías de neuronas dopaminérgicas.
  • Norepinefrina:
    • Derivada de la dopamina
    • Las neuronas noradrenérgicas se originan en el locus coeruleus del puente.
    • Las neuronas noradrenérgicas se proyectan al cerebelo, la corteza cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y la médula espinal.
    • Participa en la ansiedad, la excitación, la atención, la cognición, el estado de ánimo y el dolor.
Tabla: Vías de proyección dopaminérgica
Ruta Origen de la neurona Ubicación de proyección de neuronas Funciones
Mesolímbica Área tegmental ventral
  • Amígdala
  • Circunvolución del cíngulo
  • Corteza frontal
  • Hipocampo
  • Núcleo accumbens
  • Bulbo olfatorio
  • Emoción
  • Impulsividad
  • Memoria y Aprendizaje
  • Motivación
  • Comportamiento de búsqueda de recompensas
Mesocortical Área tegmental ventral Corteza prefrontal
  • Atención
  • Cognición
Nigroestriatal Sustancia negra Cuerpo estriado Control locomotor
Tuberoinfundibular Núcleo arqueado Hipófisis Inhibe la secreción de prolactina

Glutamato

  • Principal aminoácido excitatorio
  • Sintetizado a través de 2 vías en las neuronas glutaminérgicas:
    • Conversión de glutamina por glutaminasa mitocondrial
    • Conversión de α-cetoglutarato por la transaminasa GABA mitocondrial (GABA-T)
  • El transportador de glutamato vesicular introduce al glutamato en las vesículas de almacenamiento.
  • El glutamato también es reciclado por los astrocitos circundantes.
  • Neurotransmisión → vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
  • La actividad del glutamato es terminada por el transportador de aminoácidos excitatorios → recaptación de glutamato en la terminal nerviosa glutamatérgica
  • Participa en la cognición, el aprendizaje, la memoria, la muerte celular neuronal y la plasticidad sináptica

Ácido gamma-aminobutírico e interneuronas GABAérgicas

  • El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC.
  • Interneuronas GABAérgicas: neuronas inhibidoras del circuito local que regulan la neurotransmisión glutamatérgica → la unión de GABA a los receptores GABAB en las terminales glutamatérgicas inhibe la liberación de glutamato
  • GABA hiperpolariza o inhibe la célula al abrir los canales de iones de cloruro (Cl).
Tabla: Neurotransmisores del SNC
Neurotransmisor Efecto Sitio de síntesis
Dopamina Excitatorio e inhibitorio SNC: sustancia negra, área tegmental ventral y otros
Norepinefrina Excitatorio SNC: locus coeruleus, sistema nervioso simpático y médula suprarrenal
Epinefrina Excitatorio Médula suprarrenal
Serotonina
  • Inhibitorio
  • Participa en el estado de ánimo, el sueño y la inhibición del dolor.
SNC: núcleos del rafe y células enterocromafines
Histamina Excitatorio e inhibitorio
  • SNC: neuronas histaminérgicas en los ganglios basales
  • Periferia: mastocitos y basófilos.
Acetilcolina Excitatorio (generalmente) Uniones neuromusculares, sinapsis presimpáticas y sinapsis simpáticas preganglionares
Glutamato
  • Principal neurotransmisor excitatorio
  • Papel en el aprendizaje y la memoria.
  • Precursor de GABA
SNC: casi todas las partes del sistema nervioso
GABA
  • Inhibitorio
  • Sintetizado a partir de glutamato
  • Principal neurotransmisor inhibidor
SNC
Glicina Inhibitorio SNC: médula espinal, tronco encefálico y retina
Encefalinas Inhibitorio (dolor) SNC
Endorfinas Inhibitorio SNC y periférico
Neurocininas Tracto gastrointestinal: modula la motilidad, la secreción de líquidos y electrolitos Neuronas entéricas intrínsecas y fibras nerviosas aferentes primarias extrínsecas

Receptores

Definición

  • Complejos de subunidades de proteínas incrustadas en la membrana celular postsináptica
  • Los receptores se encargan de detectar estímulos relevantes del entorno y convertir esa señal en otras formas de señalización intracelular para producir una respuesta.

Receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina)

  • Subtipos: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7
  • Se entiende que los diversos receptores 5-HT desempeñan un papel en la presentación de la depresión, así como en la respuesta a los antidepresivos.
Tabla: Receptores serotoninérgicos
Receptor Localización Efector de señalización (del enlace 5-HT) Mensajeros secundarios Función
5-HT1A
  • Núcleos del rafe
  • Corteza cerebral
  • Hipocampo
Inhibe la adenilil ciclasa ↓ cAMP
  • Ansiedad
  • Agresión
  • Apetito
  • Estado de ánimo
  • Comportamiento sexual
  • Termorregulación
5-HT2A
  • Corteza cerebral
  • Músculo liso
  • Plaquetas
Activa fosfolipasa C ↑ Inositol trisfosfato3, diacilglicerol, Ca2+
  • Cognición
  • Aprendizaje
  • Estado del ánimo
  • Agregación plaquetaria
  • Contracción del músculo liso
  • Orgasmo/eyaculación
5-HT2C
  • Plexo coroideo
  • Ganglios basales (incluida la sustancia negra)
  • Hipotálamo
  • Activa fosfolipasa C
  • Exhibe actividad basal/constitutiva
↑ Inositol trisfosfato3, diacilglicerol, Ca2+ Apetito
5-HT3
  • Hipocampo
  • Tracto solitario
  • Área postrema
  • Tracto gastrointestinal
Canal iónico activado por ligando → entrada de Na+, Ca2+
  • Dolor (a través de la estimulación de los receptores nociceptivos sensoriales)
  • Emesis

Receptores dopaminérgicos

  • Subtipos: D1, D2, D3, D4 y D5
  • D1, D2 y D3 son dianas farmacológicas.
  • Los receptores tipo D1 (subtipos 1 y 5) son excitadores.
  • Los receptores tipo D2 (subtipos 2, 3 y 4) son inhibidores.
  • Los receptores D2 se expresan en las neuronas dopaminérgicas como autorreceptores presinápticos y receptores postsinápticos.
Tabla: Receptores dopaminérgicos
Receptor Localización Efector de señalización (de la unión de dopamina) Implicación en la vía dopaminérgica Función
D1
  • Amígdala
  • Corteza frontal
  • Cuerpo estriado dorsal
  • Sustancia negra (pars reticulata)
  • Estriado ventral:
    • Bulbo olfatorio
    • Núcleo accumbens
Activa adenilil ciclasa Mesocortical
  • Atención
  • Control de los impulsos
  • Aprendiendo
  • Locomoción
  • Memoria
  • Comportamiento de búsqueda de recompensas
  • Sueño
D1
  • Sistema cardiovascular
  • Riñones
Activa AC Periférico
  • Regulación de la función renal y de la presión arterial
  • Vasodilatación a baja concentración de dopamina
  • Vasoconstricción y ↑ contractilidad cardiaca a altas concentraciones de dopamina
  • ↑ Flujo sanguíneo renal (vasodilatación de arteriolas aferentes y eferentes)
  • Natriuresis por inhibición de los transportadores de iones renales
D2
  • Amígdala
  • Hipocampo
  • Hipotálamo
  • Corteza cerebral
  • Núcleo accumbens (cuerpo estriado ventral)
  • Cuerpo estriado dorsal
  • Sustancia negra
  • Área tegmental ventral
Inhibe la adenilil ciclasa
  • Nigroestriatal
  • Mesolímbica
  • Atención
  • Cognición
  • Control de los impulsos
  • Aprendizaje
  • Locomoción
  • Memoria
  • Comportamiento de búsqueda de recompensas
  • Sueño
D2
  • Riñones
  • Hipófisis
Inhibe la adenilil ciclasa Periférico
  • Natriuresis por inhibición de los transportadores de iones renales
  • ↓ Secreción de prolactina de la hipófisis anterior
D3
  • Sistema límbico
  • Amígdala
  • Hipocampo
  • Núcleo accumbens (cuerpo estriado ventral)
  • Corteza prefrontal
  • Sustancia negra
Inhibe la adenilil ciclasa Mesolímbico
  • Atención
  • Cognición
  • Control de los impulsos
  • Sueño
D3 Riñones Inhibe la adenilil ciclasa Periférico ↓ Secreción de renina
AC: adenilil ciclasa

Receptores adrenérgicos (adrenoceptores o receptores noradrenérgicos)

  • Todos los adrenoceptores son receptores acoplados a proteína G.
  • Dianas de las catecolaminas, así como de los medicamentos adrenérgicos y antiadrenérgicos
  • 2 familias de receptores adrenérgicos:
    • Receptores α-adrenérgicos (subtipos α1 y α2)
    • Receptores β-adrenérgicos (subtipos β1, β2 y β3)
  • Los receptores α1 son de naturaleza postsináptica y excitatoria:
    • Estimulación del receptor α1:
      • Activa la enzima fosfolipasa C →
      • Genera trifosfato de inositol y diacilglicerol como mensajeros secundarios →
      • Causas ↑ niveles de Ca2+ intracelularmente →
      • Contracción del músculo liso
  • Los receptores α2 son de naturaleza presináptica e inhibidora (activan la recaptación de catecolaminas):
    • Estimulación de los receptores α2:
      • Inhibe la enzima adenilil ciclasa →
      • ↓ Niveles del mensajero secundario cAMP →
      • En última instancia, bloquea la liberación presináptica de norepinefrina →
      • ↓ Estimulación adrenérgica
  • Los 3 subtipos de receptores β son de naturaleza excitatoria:
    • Estimulación del receptor β: estimula la adenilil ciclasa → ↑ cAMP → desencadena efectos en las células diana

Receptores glutamatérgicos

  • Receptores de glutamato ionotrópicos:
    • Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico: activado por glutamato → entrada de Na+ → despolarización rápida (potencial postsináptico excitatorio) → se expulsa Mg2+ a través del canal iónico N-Metil- D-Aspartato
      • Despolarización de las neuronas glutamatérgicas → aumento de la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro
    • Kainato: activado por glutamato → entrada de Na+ → potencial postsináptico excitatorio rápido
    • N-metil-D-aspartato: potencial postsináptico excitatorio inducido por el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico → Mg2+ es expulsado del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAr) + glutamato y glicina (cofactor) se unen a receptores N-metil-D-aspartato → receptores N-metil-D-aspartato abiertos → entrada de Ca2+ → despolarización prolongada más lenta
      • Los heterorreceptores N-metil-D-aspartato ubicados en las interneuronas GABAérgicas estimulan la liberación de GABA.
      • Sobreexcitación de receptores N-metil-D-aspartato en neuronas glutamatérgicas → ↓ síntesis de factor neurotrófico derivado del cerebro
      • Tenga en cuenta que la entrada excesiva de Ca2+ provoca toxicidad neuronal y apoptosis.
  • Receptores metabotrópicos de glutamato (importancia clínica desconocida):
    • Grupo I: receptores metabotrópicos de glutamato1, 5
    • Grupo II: receptores metabotrópicos de glutamato2, 3
    • Grupo III: receptores metabotrópicos de glutamato4, 6–8
Tabla: Receptores glutaminérgicos
Receptor Localización Efector de señalización (agonismo del glutamato) Mensajeros secundarios Función
Agonismo Antagonismo
Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico SNC Ionotrópico → entrada de Na+ → potencial postsináptico excitatorio → expulsa Mg2+ del receptor N-metil-D-aspartato Potencial postsináptico excitatorio rápido Bloque de conducción
N-metil-D-aspartato
  • Arterias
  • SNC
Ionotrópico → potencial postsináptico excitatorio de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico → Mg2+ es expulsado → entrada de Ca2+ → mayor despolarización
  • Potencial postsináptico excitatorio lento
  • Potenciación a largo plazo (formación de memoria)
  • Sobreactivación:
    • Apoptosis
    • Excitotoxicidad
    • Convulsiones
  • Alogia (pobreza en el habla)
  • Anhedonia
  • Disfunción congnitiva
  • Estado delusional
  • Alucinaciones
Receptor metabotrópico de glutamato grupo I Autorreceptores en neuronas glutamatérgicas Activa fosfolipasa C ↑ Inositol trisfosfato3, diacilglicerol, Ca2+ Importancia clínica desconocida
Receptores metabotrópicos de glutamato grupo II Inhibe la adenilil ciclasa ↓ cAMP
Receptor metabotrópico de glutamato grupo III Inhibe la adenilil ciclasa ↓ cAMP

Receptores del ácido gamma-aminobutírico

  • Complejos macromoleculares formados por 5 subunidades proteicas
  • Permitir la entrada de Cl en la célula → inhibición de la neurotransmisión
  • Los anestésicos intravenosos se dirigen a diferentes puntos del canal, aumentando la duración o la frecuencia del flujo de Cl a través del canal abierto.
  • GABAA:
    • Canal de Cl transmembrana inotrópico que se abre a través de la activación del receptor
    • Provoca hiperpolarización de la neurona para suprimir la excitabilidad.
    • La unión a α1 produce sedación, mientras que la unión a α2 produce una disminución de la ansiedad.
  • GABAB:
    • Receptor acoplado a proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, abre los canales de K+ y cierra los canales de Ca2+
    • Funciona como un autorreceptor
    • El funcionamiento deficiente de GABAB está relacionado con varios trastornos neuropsiquiátricos como ansiedad, depresión, adicción y deterioro cognitivo.

Relevancia Clínica

  • Enfermedad de Parkinson: una enfermedad degenerativa de los ganglios basales caracterizada por un síndrome clínico que se manifiesta con bradicinesia (movimientos lentos), rigidez en rueda dentada y temblores en reposo. La fisiopatología de la enfermedad de Parkinson incluye la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la subsiguiente pérdida del suministro central de dopamina. El tratamiento es con medicamentos como levodopa/carbidopa, inhibidores de la MAO-B y agonistas de la dopamina, que restablecen la actividad dopaminérgica. A día de hoy, no existen tratamientos curativos y el tratamiento se centra en la mejora de los síntomas.
  • Antidepresivos: medicamentos utilizados originalmente para tratar la depresión. Con base en la teoría del desequilibrio de los neurotransmisores, los antidepresivos buscan influir en el estado de ánimo cambiando los niveles de neurotransmisores específicos en el cerebro. Los medicamentos se pueden agrupar en clases como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina y varios otros según sus efectos. Los antidepresivos están indicados como tratamiento de 1ra línea para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el trastorno depresivo mayor. La respuesta terapéutica a los antidepresivos toma de 2–4 semanas y el beneficio completo no se observa hasta las 8 semanas. La sobredosis puede poner en peligro la vida; por lo tanto, los signos y síntomas de sobredosis de estos medicamentos deben reconocerse de inmediato.
  • Antipsicóticos (neurolépticos): medicamentos utilizados para tratar trastornos psicóticos y aliviar la agitación, la manía y la agresión. Los antipsicóticos se dividen en antipsicóticos de 1ra generación y antipsicóticos atípicos o de 2da generación. Ambas clases de medicamentos actúan sobre los receptores de dopamina. Los efectos secundarios notables de los agentes antipsicóticos incluyen trastornos del movimiento, sedación relacionada con la dosis y síndrome metabólico.
  • Benzodiazepinas: medicamentos que actúan sobre el receptor GABAA para producir efectos inhibitorios sobre el SNC. Las benzodiazepinas potencian la actividad del GABA. Las benzodiazepinas tienen propiedades ansiolíticas, relajantes musculares, hipnóticas, sedantes y anticonvulsivas y, en general, no se recomiendan para uso a largo plazo, ya que las personas pueden desarrollar dependencia fisiológica y psicológica. Los efectos secundarios pueden incluir deterioro cognitivo, somnolencia y depresión respiratoria.

Referencias

  1. Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (2017). Neurotransmitters & Neuromodulators. Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F., Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (Eds.). In Ganong’s Medical Physiology Examination & Board Review. McGraw-Hill Education. http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1142554495 
  2. Yohn, C.N., Gergues, M.M., Samuels, B.A. (2017). The role of 5-HT receptors in depression. Mol Brain 10, 28. https://doi.org/10.1186/s13041-017-0306-y
  3. Mishra, A., Singh, S., Shukla, S. (2018). Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson’s disease. J Exp Neurosci. doi:10.1177/1179069518779829
  4. Sadock, B.J., Sadock, V.A., Ruiz, P. (2014). Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry (11th ed.). Chapter 1, Neural Sciences, 35–67. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins.

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