Neurotransmisión

Sinapsis y neurotransmisión

Los neurotransmisores se sintetizan y empaquetan en vesículas en el cuerpo de la neurona o en la terminal sináptica.
Las vesículas con neurotransmisores en el cuerpo de la neurona se transportan al terminal sináptico a través de los axones.
Un potencial de acción se conduce a través del axón y llega a la terminal sináptica.
El potencial de acción induce la apertura de canales de calcio (Ca²⁺) dependientes de voltaje.
La entrada de Ca²⁺ induce la migración de vesículas a la membrana sináptica.
Las vesículas se fusionan con la membrana sináptica y liberan sus neurotransmisores en la hendidura sináptica.
Los neurotransmisores interactúan con sus receptores en la membrana de la célula postsináptica.

Diagrama que muestra el proceso de neurotransmisión
Imagen por Lecturio.

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Nerves and Neurotransmission

Descripción General de los Neurotransmisores

Se han identificado más de 500 neurotransmisores únicos en humanos.

Caracteristicas

Proteínas almacenadas en vesículas sinápticas
Mensajeros químicos que transmiten señales de una neurona a una célula diana
Dimensiones de la neurotransmisión:
- Espacio: células diana locales versus distantes
- Tiempo: inicio lento versus inicio rápido
- Función: inhibición versus activación

Efectos

Agonista completo: El neurotransmisor se une fuertemente al receptor y tiene el mayor efecto sobre la transcripción génica.
Agonista parcial: unión más débil al receptor. Puede funcionar como un agonista débil o competir con el agonista para disminuir el potencial del agonista
Antagonista: sin efecto intrínseco. Cuando se une un antagonista, el receptor se vuelve inactivo.
Agonista inverso: tiene el efecto contrario al que ejercen los agonistas y puede suprimir la señalización espontánea del receptor.

Clases

Aminoácidos:
- Ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés)
- Glutamato
- Glicina
Colinérgico: acetilcolina
Monoaminas (derivadas de aminoácidos aromáticos):
- Serotonina
- Histamina
Catecolaminas:
- Dopamina
- Norepinefrina
- Epinefrina
Opioides:
- Dinorfinas
- Endorfinas
- Encefalinas
Gases solubles:
- Óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés)
- Monóxido de carbono

Neurotransmisores del SNC de Alto Rendimiento

5-hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina

La mayoría de las neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tallo encefálico.
Tras la propagación de un potencial de acción por la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
La actividad de 5-HT es terminada por el transportador de serotonina → recaptación de 5-HT en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas
Luego, la 5-HT puede volver a cargarse en las vesículas mediante el transportador de monoamina vesicular 2 o metabolizarse mediante la monoaminooxidasa (MAO), que tiene 2 isoformas:
- MAO-A metaboliza tiramina, norepinefrina, dopamina y 5-HT.
- MAO-B metaboliza preferentemente la dopamina.

Catecolaminas

Las catecolaminas se sintetizan en la terminal nerviosa.
Tras la propagación de un potencial de acción por la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
La acción de la dopamina puede ser terminada por el transportador de dopamina → recaptación de dopamina en la terminal nerviosa dopaminérgica
La acción de la norepinefrina puede ser terminada por el transportador de norepinefrina → recaptación de norepinefrina en la terminal nerviosa noradrenérgica
La dopamina o la norepinefrina pueden volver a cargarse en vesículas mediante transportador de monoamina vesicular 2 o degradarse mediante MAO o catecol-O-metiltransferasa, que se encuentran fuera de las neuronas noradrenérgicas.
Dopamina:
- Regula la atención, el control de los impulsos, la actividad locomotora, la memoria, la cognición, el comportamiento de búsqueda de recompensas y está relacionado con la adicción.
- Existen 4 vías de neuronas dopaminérgicas.
Norepinefrina:
- Derivada de la dopamina
- Las neuronas noradrenérgicas se originan en el locus coeruleus del puente.
- Las neuronas noradrenérgicas se proyectan al cerebelo, la corteza cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y la médula espinal.
- Participa en la ansiedad, la excitación, la atención, la cognición, el estado de ánimo y el dolor.

**Tabla: Vías de proyección dopaminérgica**
Ruta	Origen de la neurona	Ubicación de proyección de neuronas	Funciones
Mesolímbica	Área tegmental ventral	Amígdala Circunvolución del cíngulo Corteza frontal Hipocampo Núcleo accumbens Bulbo olfatorio	Emoción Impulsividad Memoria y Aprendizaje Motivación Comportamiento de búsqueda de recompensas
Mesocortical	Área tegmental ventral	Corteza prefrontal	Atención Cognición
Nigroestriatal	Sustancia negra	Cuerpo estriado	Control locomotor
Tuberoinfundibular	Núcleo arqueado	Hipófisis	Inhibe la secreción de prolactina

Glutamato

Principal aminoácido excitatorio
Sintetizado a través de 2 vías en las neuronas glutaminérgicas:
- Conversión de glutamina por glutaminasa mitocondrial
- Conversión de α-cetoglutarato por la transaminasa GABA mitocondrial (GABA-T)
El transportador de glutamato vesicular introduce al glutamato en las vesículas de almacenamiento.
El glutamato también es reciclado por los astrocitos circundantes.
Neurotransmisión → vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica
La actividad del glutamato es terminada por el transportador de aminoácidos excitatorios → recaptación de glutamato en la terminal nerviosa glutamatérgica
Participa en la cognición, el aprendizaje, la memoria, la muerte celular neuronal y la plasticidad sináptica

Ácido gamma-aminobutírico e interneuronas GABAérgicas

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC.
Interneuronas GABAérgicas: neuronas inhibidoras del circuito local que regulan la neurotransmisión glutamatérgica → la unión de GABA a los receptores GABA_B en las terminales glutamatérgicas inhibe la liberación de glutamato
GABA hiperpolariza o inhibe la célula al abrir los canales de iones de cloruro (Cl^–).

**Tabla: Neurotransmisores del SNC**
Neurotransmisor	Efecto	Sitio de síntesis
Dopamina	Excitatorio e inhibitorio	SNC: sustancia negra, área tegmental ventral y otros
Norepinefrina	Excitatorio	SNC: locus coeruleus, sistema nervioso simpático y médula suprarrenal
Epinefrina	Excitatorio	Médula suprarrenal
Serotonina	Inhibitorio Participa en el estado de ánimo, el sueño y la inhibición del dolor.	SNC: núcleos del rafe y células enterocromafines
Histamina	Excitatorio e inhibitorio	SNC: neuronas histaminérgicas en los ganglios basales Periferia: mastocitos y basófilos.
Acetilcolina	Excitatorio (generalmente)	Uniones neuromusculares, sinapsis presimpáticas y sinapsis simpáticas preganglionares
Glutamato	Principal neurotransmisor excitatorio Papel en el aprendizaje y la memoria. Precursor de GABA	SNC: casi todas las partes del sistema nervioso
GABA	Inhibitorio Sintetizado a partir de glutamato Principal neurotransmisor inhibidor	SNC
Glicina	Inhibitorio	SNC: médula espinal, tronco encefálico y retina
Encefalinas	Inhibitorio (dolor)	SNC
Endorfinas	Inhibitorio	SNC y periférico
Neurocininas	Tracto gastrointestinal: modula la motilidad, la secreción de líquidos y electrolitos	Neuronas entéricas intrínsecas y fibras nerviosas aferentes primarias extrínsecas

Receptores

Definición

Complejos de subunidades de proteínas incrustadas en la membrana celular postsináptica
Los receptores se encargan de detectar estímulos relevantes del entorno y convertir esa señal en otras formas de señalización intracelular para producir una respuesta.

Receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina)

Subtipos: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇
Se entiende que los diversos receptores 5-HT desempeñan un papel en la presentación de la depresión, así como en la respuesta a los antidepresivos.

**Tabla: Receptores serotoninérgicos**
Receptor	Localización	Efector de señalización (del enlace 5-HT)	Mensajeros secundarios	Función
5-HT_1A	Núcleos del rafe Corteza cerebral Hipocampo	Inhibe la adenilil ciclasa	↓ cAMP	Ansiedad Agresión Apetito Estado de ánimo Comportamiento sexual Termorregulación
5-HT_2A	Corteza cerebral Músculo liso Plaquetas	Activa fosfolipasa C	↑ Inositol trisfosfato₃, diacilglicerol, Ca²⁺	Cognición Aprendizaje Estado del ánimo Agregación plaquetaria Contracción del músculo liso Orgasmo/eyaculación
5-HT_2C	Plexo coroideo Ganglios basales (incluida la sustancia negra) Hipotálamo	Activa fosfolipasa C Exhibe actividad basal/constitutiva	↑ Inositol trisfosfato₃, diacilglicerol, Ca²⁺	Apetito
5-HT₃	Hipocampo Tracto solitario Área postrema Tracto gastrointestinal	Canal iónico activado por ligando → entrada de Na⁺, Ca²⁺	—	Dolor (a través de la estimulación de los receptores nociceptivos sensoriales) Emesis

Receptores dopaminérgicos

Subtipos: D₁, D₂, D₃, D₄ y D₅
D₁, D₂ y D₃ son dianas farmacológicas.
Los receptores tipo D₁ (subtipos 1 y 5) son excitadores.
Los receptores tipo D₂ (subtipos 2, 3 y 4) son inhibidores.
Los receptores D₂ se expresan en las neuronas dopaminérgicas como autorreceptores presinápticos y receptores postsinápticos.

**Tabla: Receptores dopaminérgicos**
Receptor	Localización	Efector de señalización (de la unión de dopamina)	Implicación en la vía dopaminérgica	Función
D₁	Amígdala Corteza frontal Cuerpo estriado dorsal Sustancia negra (pars reticulata) Estriado ventral: Bulbo olfatorio Núcleo accumbens	Activa adenilil ciclasa	Mesocortical	Atención Control de los impulsos Aprendiendo Locomoción Memoria Comportamiento de búsqueda de recompensas Sueño
D₁	Sistema cardiovascular Riñones	Activa AC	Periférico	Regulación de la función renal y de la presión arterial Vasodilatación a baja concentración de dopamina Vasoconstricción y ↑ contractilidad cardiaca a altas concentraciones de dopamina ↑ Flujo sanguíneo renal (vasodilatación de arteriolas aferentes y eferentes) Natriuresis por inhibición de los transportadores de iones renales
D₂	Amígdala Hipocampo Hipotálamo Corteza cerebral Núcleo accumbens (cuerpo estriado ventral) Cuerpo estriado dorsal Sustancia negra Área tegmental ventral	Inhibe la adenilil ciclasa	Nigroestriatal Mesolímbica	Atención Cognición Control de los impulsos Aprendizaje Locomoción Memoria Comportamiento de búsqueda de recompensas Sueño
D₂	Riñones Hipófisis	Inhibe la adenilil ciclasa	Periférico	Natriuresis por inhibición de los transportadores de iones renales ↓ Secreción de prolactina de la hipófisis anterior
D₃	Sistema límbico Amígdala Hipocampo Núcleo accumbens (cuerpo estriado ventral) Corteza prefrontal Sustancia negra	Inhibe la adenilil ciclasa	Mesolímbico	Atención Cognición Control de los impulsos Sueño
D₃	Riñones	Inhibe la adenilil ciclasa	Periférico	↓ Secreción de renina

AC: adenilil ciclasa

Receptores adrenérgicos (adrenoceptores o receptores noradrenérgicos)

Todos los adrenoceptores son receptores acoplados a proteína G.
Dianas de las catecolaminas, así como de los medicamentos adrenérgicos y antiadrenérgicos
2 familias de receptores adrenérgicos:
- Receptores α-adrenérgicos (subtipos α₁ y α₂)
- Receptores β-adrenérgicos (subtipos β₁, β₂ y β₃)
Los receptores α₁ son de naturaleza postsináptica y excitatoria:
- Estimulación del receptor α₁:
  - Activa la enzima fosfolipasa C →
  - Genera trifosfato de inositol y diacilglicerol como mensajeros secundarios →
  - Causas ↑ niveles de Ca²⁺ intracelularmente →
  - Contracción del músculo liso
Los receptores α₂ son de naturaleza presináptica e inhibidora (activan la recaptación de catecolaminas):
- Estimulación de los receptores α₂:
  - Inhibe la enzima adenilil ciclasa →
  - ↓ Niveles del mensajero secundario cAMP →
  - En última instancia, bloquea la liberación presináptica de norepinefrina →
  - ↓ Estimulación adrenérgica
Los 3 subtipos de receptores β son de naturaleza excitatoria:
- Estimulación del receptor β: estimula la adenilil ciclasa → ↑ cAMP → desencadena efectos en las células diana

Receptores glutamatérgicos

Receptores de glutamato ionotrópicos:
- Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico: activado por glutamato → entrada de Na⁺ → despolarización rápida (potencial postsináptico excitatorio) → se expulsa Mg²⁺ a través del canal iónico N-Metil- D-Aspartato
  - Despolarización de las neuronas glutamatérgicas → aumento de la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro
- Kainato: activado por glutamato → entrada de Na⁺ → potencial postsináptico excitatorio rápido
- N-metil-D-aspartato: potencial postsináptico excitatorio inducido por el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico → Mg²⁺ es expulsado del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAr) + glutamato y glicina (cofactor) se unen a receptores N-metil-D-aspartato → receptores N-metil-D-aspartato abiertos → entrada de Ca²⁺ → despolarización prolongada más lenta
  - Los heterorreceptores N-metil-D-aspartato ubicados en las interneuronas GABAérgicas estimulan la liberación de GABA.
  - Sobreexcitación de receptores N-metil-D-aspartato en neuronas glutamatérgicas → ↓ síntesis de factor neurotrófico derivado del cerebro
  - Tenga en cuenta que la entrada excesiva de Ca²⁺ provoca toxicidad neuronal y apoptosis.
Receptores metabotrópicos de glutamato (importancia clínica desconocida):
- Grupo I: receptores metabotrópicos de glutamato1, 5
- Grupo II: receptores metabotrópicos de glutamato2, 3
- Grupo III: receptores metabotrópicos de glutamato4, 6–8

**Tabla: Receptores glutaminérgicos**
Receptor	Localización	Efector de señalización (agonismo del glutamato)	Mensajeros secundarios	Agonismo	Antagonismo
Receptor	Localización	Efector de señalización (agonismo del glutamato)	Mensajeros secundarios	Función
Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico	SNC	Ionotrópico → entrada de Na⁺ → potencial postsináptico excitatorio → expulsa Mg²⁺ del receptor N-metil-D-aspartato	—	Potencial postsináptico excitatorio rápido	Bloque de conducción
N-metil-D-aspartato	Arterias SNC	Ionotrópico → potencial postsináptico excitatorio de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico → Mg²⁺ es expulsado → entrada de Ca²⁺ → mayor despolarización	—	Potencial postsináptico excitatorio lento Potenciación a largo plazo (formación de memoria) Sobreactivación: Apoptosis Excitotoxicidad Convulsiones	Alogia (pobreza en el habla) Anhedonia Disfunción congnitiva Estado delusional Alucinaciones
Receptor metabotrópico de glutamato grupo I	Autorreceptores en neuronas glutamatérgicas	Activa fosfolipasa C	↑ Inositol trisfosfato₃, diacilglicerol, Ca²⁺	Importancia clínica desconocida
Receptores metabotrópicos de glutamato grupo II		Inhibe la adenilil ciclasa	↓ cAMP
Receptor metabotrópico de glutamato grupo III		Inhibe la adenilil ciclasa	↓ cAMP

Receptores del ácido gamma-aminobutírico

Complejos macromoleculares formados por 5 subunidades proteicas
Permitir la entrada de Cl^– en la célula → inhibición de la neurotransmisión
Los anestésicos intravenosos se dirigen a diferentes puntos del canal, aumentando la duración o la frecuencia del flujo de Cl^– a través del canal abierto.
GABA_A:
- Canal de Cl^– transmembrana inotrópico que se abre a través de la activación del receptor
- Provoca hiperpolarización de la neurona para suprimir la excitabilidad.
- La unión a α₁ produce sedación, mientras que la unión a α₂ produce una disminución de la ansiedad.
GABA_B:
- Receptor acoplado a proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, abre los canales de K⁺ y cierra los canales de Ca²⁺
- Funciona como un autorreceptor
- El funcionamiento deficiente de GABA_B está relacionado con varios trastornos neuropsiquiátricos como ansiedad, depresión, adicción y deterioro cognitivo.

Relevancia Clínica

Enfermedad de Parkinson: una enfermedad degenerativa de los ganglios basales caracterizada por un síndrome clínico que se manifiesta con bradicinesia (movimientos lentos), rigidez en rueda dentada y temblores en reposo. La fisiopatología de la enfermedad de Parkinson incluye la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la subsiguiente pérdida del suministro central de dopamina. El tratamiento es con medicamentos como levodopa/carbidopa, inhibidores de la MAO-B y agonistas de la dopamina, que restablecen la actividad dopaminérgica. A día de hoy, no existen tratamientos curativos y el tratamiento se centra en la mejora de los síntomas.
Antidepresivos: medicamentos utilizados originalmente para tratar la depresión. Con base en la teoría del desequilibrio de los neurotransmisores, los antidepresivos buscan influir en el estado de ánimo cambiando los niveles de neurotransmisores específicos en el cerebro. Los medicamentos se pueden agrupar en clases como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina y varios otros según sus efectos. Los antidepresivos están indicados como tratamiento de 1ra línea para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el trastorno depresivo mayor. La respuesta terapéutica a los antidepresivos toma de 2–4 semanas y el beneficio completo no se observa hasta las 8 semanas. La sobredosis puede poner en peligro la vida; por lo tanto, los signos y síntomas de sobredosis de estos medicamentos deben reconocerse de inmediato.
Antipsicóticos (neurolépticos): medicamentos utilizados para tratar trastornos psicóticos y aliviar la agitación, la manía y la agresión. Los antipsicóticos se dividen en antipsicóticos de 1ra generación y antipsicóticos atípicos o de 2da generación. Ambas clases de medicamentos actúan sobre los receptores de dopamina. Los efectos secundarios notables de los agentes antipsicóticos incluyen trastornos del movimiento, sedación relacionada con la dosis y síndrome metabólico.
Benzodiazepinas: medicamentos que actúan sobre el receptor GABA_A para producir efectos inhibitorios sobre el SNC. Las benzodiazepinas potencian la actividad del GABA. Las benzodiazepinas tienen propiedades ansiolíticas, relajantes musculares, hipnóticas, sedantes y anticonvulsivas y, en general, no se recomiendan para uso a largo plazo, ya que las personas pueden desarrollar dependencia fisiológica y psicológica. Los efectos secundarios pueden incluir deterioro cognitivo, somnolencia y depresión respiratoria.

Referencias

Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (2017). Neurotransmitters & Neuromodulators. Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F., Barrett, K.E., Barman, S.M., Boitano, S., Reckelhoff, J.F. (Eds.). In Ganong’s Medical Physiology Examination & Board Review. McGraw-Hill Education. http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1142554495
Yohn, C.N., Gergues, M.M., Samuels, B.A. (2017). The role of 5-HT receptors in depression. Mol Brain 10, 28. https://doi.org/10.1186/s13041-017-0306-y
Mishra, A., Singh, S., Shukla, S. (2018). Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson’s disease. J Exp Neurosci. doi:10.1177/1179069518779829
Sadock, B.J., Sadock, V.A., Ruiz, P. (2014). Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry (11th ed.). Chapter 1, Neural Sciences, 35–67. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins.

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5-hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina

Catecolaminas

Glutamato

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Receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina)

Receptores dopaminérgicos

Receptores adrenérgicos (adrenoceptores o receptores noradrenérgicos)

Receptores glutamatérgicos

Receptores del ácido gamma-aminobutírico

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