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Raquitismo Hipofosfatémico Ligado ao X

O raquitismo hipofosfatémico ligado ao X (RHLX) é o mais comum dos vários distúrbios hereditários caracterizados pela excreção de fosfato renal e que leva a ossos frágeis ou moles. Anteriormente conhecido como "raquitismo resistente a vitamina D", o RHLX não é atualmente considerada uma verdadeira resistência à vitamina D (relacionada com defeitos hereditários na via metabólica da vitamina D ou no recetor de calcitriol). A apresentação clínica típica inicia-se durante a infância e manifesta-se como baixa estatura, joelhos em valgo ou em varo, dor óssea e odontalgia. O diagnóstico é feito através de estudos laboratoriais e confirmado pela identificação da mutação no gene PHEX. O tratamento inclui burosumab a administração de elevadas doses de vitamina D (calcitriol) e fosfato. Para garantir o crescimento adequado, é fulcral o acompanhamento destes pacientes por uma equipa multidisciplinar.

Última atualização: Jul 8, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O raquitismo hipofosfatémico ligado ao X (RHLX) é uma doença genética rara que causa hipofosfatémia e consequente raquitismo clínico.

Epidemiologia

  • O RHLX é a variante mais comum entre os tipos de raquitismo hipofosfatémico hereditário.
    • As outras formas são raras, com menos de 100 casos reportados no seu conjunto:
      • Autossómica dominante
      • Autossómica recessiva
    • Geralmente é familiar, mas existem alguns casos esporádicos.
  • Não é claro se ambos os géneros são afetados de igual forma
  • A incidência estimada é de 1 em cada 20.000 nados-vivos.

Etiologia

  • Hereditariedade dominante ligada ao X
  • Causado por uma mutação no gene regulador de fosfato com homologia a endopeptidases localizadas no cromossoma X (PHEX)

Fisiopatologia

  • A patogénese não é totalmente compreendida.
  • A mutação genética leva ao aumento da síntese do fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) por osteoblastos e osteócitos.
  • O FGF23 inibe a reabsorção tubular renal de fosfato → hiperfosfatúria → hipofosfatemia → sintomas clínicos ósseos e dentários
  • O FGF23 reduz os níveis circulantes de 1,25-dihidroxi-vitamina D.
  • O fósforo desempenha um papel crucial:
    • No crescimento e desenvolvimento
    • Na formação óssea
    • Na homeostase ácido-base
    • No metabolismo celular
  • O fósforo existe tanto na forma orgânica como inorgânica no corpo humano:
    • 85% do fósforo no osso está ligado ao cálcio como fosfato de cálcio, o que proporciona uma resistência estrutural.
    • 14% do fósforo está presente a nível celular como componente dos lípidos, proteínas, ácidos nucleicos e vias metabólicas e de sinalização.
    • 1% do fósforo está presente no plasma e no líquido extracelular.
  • Quando o fosfato é necessário para a homeostase, é obtido a partir da reabsorção óssea.
  • São necessários níveis elevados de fosfato para uma mineralização esquelética adequada em lactentes e crianças; portanto, a hipofosfatémia leva a raquitismo.
X-linked hypophosphatemic rickets

Raquitismo hipofosfémico ligado ao X:
Efeito do fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23, pela sigla em inglês) no desenvolvimento de raquitismo hipofosfémico ligado ao X

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

A apresentação clínica dos RHLX pode variar de assintomática a gravemente sintomática. O raquitismo hipofosfatémico ligado ao X é geralmente confundido com o raquitismo nutricional nos bebés, e os sintomas incluem:

  • Baixa estatura
  • Dor óssea
  • Joelhos em valgo:
    • Resultada do “amolecimento” dos ossos
    • Pode tornar-se mais proeminente quando as crianças começam a andar.
  • Rigidez articular (da calcificação dos ligamentos e tendões)
  • Dor e abcessos dentários

Diagnóstico

Antecedentes familiares:

  • A presença de antecedentes familiares relevantes, associado ao rastreio dos bebés permite o reconhecimento e abordagem precoces do RHLX.
  • O diagnóstico e tratamento precoces são benéficos, quando iniciado antes de começarem a andar e do desenvolvimento de deformidades nas pernas.

Testes de laboratório:

  • Utilizados para confirmar hipofosfatémia e determinar a razão entre a reabsorção máxima tubular de fosfato (TmP) e a taxa de filtração glomerular:
    • Fosfato sérico em jejum
    • Fosfato na urina
    • Creatinina
  • O nível de 1,25-dihidroxivitamina D é baixo ou normal.
  • Cálcio sérico normal
  • Os níveis de PTH podem estar ligeiramente elevados (hiperparatiroidismo secundário) ou normais.
  • Fosfatase alcalina sérica elevada

Testes genéticos:

  • O diagnóstico é confirmado pela identificação da mutação no gene PHEX, mas a taxa de deteção é de aproximadamente 65%.
  • Os testes geralmente estão reservados para:
    • Apresentação atípica
    • Aconselhamento genético

Imagiologia:

Deve ser realizada a avaliação radiológica para excluir a curvatura fisiológica e a displasia óssea. Potenciais achados no raio-X podem incluir:

  • Metáfise brilhante (deformidade em frasco de Erlenmeyer)
  • O rosário raquítico é visto no raio-X torácico: uma linha de proeminências tipo conta na união da costela e da cartilagem (aumento das articulações costocondrais), que se assemelha a um rosário

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Tratamento e Monitorização

Os objetivos do tratamento são melhorar a osteomalácia e as deformidades esqueléticas, melhorar o crescimento dos bebés, a atividade física das crianças e diminuir a dor.

Tratamento

  • Suplementação com doses elevadas:
    • Vitamina D ativada (calcitriol) duas vezes por dia
    • Suplementos de fosfato: 4-5 doses por dia
    • A adesão ao tratamento pode ser difícil em crianças pequenas.
    • A sobredosagem de fosfato, por levar ao desenvolvimento de hiperparatiroidismo secundário, pode ser prejudicial e portanto, requer vigilância.
  • Burosumab:
    • Anticorpo monoclonal humano anti-FGF23
      • Aprovado em 2018
      • Atualmente, é o tratamento de eleição
    • Iniciar o tratamento com 1 ano de idade.
    • Efeitos secundários mínimos e menor necessidade de monitorização
    • Indicado em crianças sem tratamento prévio ou que apresentam benefícios limitados após o uso de suplementos
    • Nunca deve ser administrado em combinação com fosfato oral e metabolitos de vitamina D ativados (calcitriol).
  • A cirurgia corretiva e o tratamento dentário são opções possíveis.
    • Considerados apenas se houver arqueamento grave ou se a torção tibial não melhorar com o tratamento médico
    • As osteotomias de correção geralmente não são feitas em crianças < 6 anos que provavelmente irão responder ao tratamento médico; esta intervenção está reservada para pacientes mais velhos com deformidades mais graves.
    • Os ortopedistas devem ser ativamente envolvidos no tratamento de pacientes com RHLX

Monitorização

Alguns adultos com RHLX podem ter problemas médicos ligeiros, enquanto outros podem apresentar dor persistente ou complicações. É imperativa a monitorização do tratamento para potenciais complicações do hiperparatiroidismo e nefrocalcinose.

  • Devem realizar-se testes laboratoriais a cada 3 meses:
    • Cálcio
    • Fosfato
    • PTH para monitorizar a hipercalcemia, a hipercalciúria e o hiperparatiroidismo secundário
      • A hipercalciúria pode levar à nefrocalcinose como complicação relacionada com a dose de fármaco usada.
      • O hiperparatiroidismo secundário pode ser corrigido com aumento da dose de calcitriol ou com a redução da dose de fosfato.
    • Monitorizar os níveis séricos de fosfatase alcalina (devem diminuir com o tratamento).
  • Imagiologia:
    • Sugere-se realizar ecografia renal em intervalos de 2-5 anos após o início do tratamento, para deteção precoce da nefrocalcinose.
    • Raios-X:
      • Para avaliar a cura das deformidades esqueléticas
      • Ao considerar o tratamento cirúrgico

Diagnóstico Diferencial

  • Raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante: uma síndrome rara caracterizada por excreção de fosfato renal e raquitismo, semelhante à forma ligada ao X, mas transmitida num padrão autossómico dominante. Há um aumento do FGF23, semelhante ao observado na forma ligada ao X; contudo, este aumento é inconsistente e os níveis de fosfato sérico podem aumentar e diminuir de normal a baixos. A deficiência de ferro durante a menstruação e a gravidez pode desencadear um aumento do FGF23 e levar a hipofosfatémia. Cerca de metade dos pacientes afetados por raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante apresentam sintomas semelhantes aos do RHLX na primeira infância, enquanto outros não apresentam sintomas até à puberdade ou início da vida adulta. O tratamento do raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante é semelhante ao do RHLX.
  • Raquitismo hipofosfatémico autossómico recessivo (RHAR): uma condição semelhante às formas ligadas ao X e autossómica dominante, mas ainda mais rara. As mutações foram descritas em 3 genes diferentes. O raquitismo hipofosfatémico autossómico recessivo apresenta-se na infância tardia com hipofosfatémia, raquitismo e osteomalácia. Estas características variam, são específicas da mutação e dependem da idade. Além disso, alguns pacientes desenvolvem osteosclerose e crescimento excessivo dos ossos, surdez neurossensorial, anormalidades faciais e dentárias e dificuldades de aprendizagem. O tratamento de RHAR é semelhante ao de RHLX.
  • Raquitismo hipofosfatêmico com hipercalciúria (FCH): uma doença genética autossômica recessiva rara que pode se apresentar tanto na infância como na idade adulta. A forma heterozigótica é menos severa e apresenta hipofosfatémia leve, hipercalciúria e nefrolitíase, sem doença óssea. O raquitismo hipofosfatémico com hipercalciúria difere do RHLX na medida em que a hipofosfatémia não é mediada pela atividade do FGF23, e a deficiência limita-se ao transporte de fosfatos. Os níveis séricos de vitamina D estão normais. O tratamento requer uma monitorização rigorosa para evitar níveis elevados de calcitriol e fosfato.
  • Síndrome de Fanconi: um distúrbio autossómico recessivo raro que resulta num defeito na função de absorção do túbulo renal proximal, levando a desequilíbrios eletrolíticos, hiperfosfatémia e excreção de certos aminoácidos na urina. A apresentação clínica pode iniciar em qualquer idade com vários sintomas, incluindo atraso de crescimento, osteomalácia, poliúria, desidratação, fraqueza, tremores e fadiga. A forma adquirida resulta da exposição a químicos, metais pesados e medicamentos, ou devido a amiloidose e mieloma múltiplo. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e nos resultados laboratoriais. O seu tratamento envolve o tratamento da acidose metabólica com a terapêutica alcalina.
  • Raquitismo e osteomalácia: distúrbios decorrentes da diminuição da mineralização óssea mais frequentemente devido ao défice de vitamina D. O raquitismo afeta a cartilagem das placas epifisárias de crescimento em crianças, enquanto a osteomalácia afeta os locais remodelação óssea em crianças e adultos. O raquitismo geralmente apresenta-se com deformidades esqueléticas e perturbações do crescimento. O diagnóstico é feito com base numa combinação de achados clínicos, testes laboratoriais e achados imagiológicos. O tratamento é feito com vitamina D, cálcio e suplementação de fósforo.
  • Displasia fibrosa óssea: uma doença rara em que o osso saudável é substituído por tecido fibroso, semelhante a tecido cicatricial. A displasia fibrosa óssea é um distúrbio genético que provoca o enfraquecimento dos ossos e o eventual desenvolvimento de curvaturas e outras patologias; no entanto, esta condição não é hereditária. Não há tratamento curativo e o seu tratamento tem como objectivo controlar a dor e estabilização óssea.
  • Osteomalácia induzida por tumores (malácia osteogénica): síndrome paraneoplásica caracterizada por dor óssea, fraqueza muscular e fraturas ósseas. A malácia osteogénica ocorre devido a elevados níveis de FGF23 no sangue, secretado por tumores mesenquimatosos. O tratamento inclui a remoção do tumor se este puder ser localizado e a suplementação com vitamina D e fosfato ativos.

Referências

  1. Scheinman, S.J. (2021). Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor-induced osteomalacia. UpToDate. Retrieved May 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hereditary-hypophosphatemic-rickets-and-tumor-induced-osteomalacia
  2. NIH. (2018). X-linked hypophosphatemia: Genetic and Rare Diseases Information Center. Retrieved May 28, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12943/hypophosphatemic-rickets-x-linked-dominant
  3. Emmett, M., Palmer, B.F. (2021). Treatment of distal type 1 and proximal type 2 renal tubular acidosis. UpToDate. Retrieved May 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-distal-type-1-and-proximal-type-2-renal-tubular-acidosis
  4. Alenazi, B., et al. (2017). X-linked hypophosphatemic rickets (PHEX mutation): A case report and literature review. Sudanese Journal of Paediatrics, 17(1), 61–65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5621863/
  5. Carpenter, T.O., et al. (2011). A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. Journal of Bone and Mineral Research, 26(7), 1381–1388. https://doi.org/10.1002/jbmr.340
  6. Lee, J.Y., Imel, E.A. (2013). The changing face of hypophosphatemic disorders in the FGF-23 era. Pediatric Endocrinology Reviews, 10 (Suppl 2), 367–379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4170520/

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