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Raquitismo Hipofosfatémico Ligado al Cromosoma X

Raquitismo Hipofosfatémico Ligado al Cromosoma X

El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLHR, por sus siglas en inglés) es el más común de varios trastornos hereditarios y se caracteriza por la pérdida renal de fosfato, que da lugar a huesos débiles o blandos. Anteriormente conocida como "raquitismo resistente a la vitamina D", el XLHR no se considera actualmente una verdadera resistencia a la vitamina D (relacionada con defectos hereditarios en la vía metabólica de la vitamina D o en el receptor del calcitriol). Las presentaciones clínicas típicas ocurren durante la infancia y se manifiestan como baja estatura, genu valgo o genu varo, dolor óseo y dolor dental. El diagnóstico se realiza mediante estudios de laboratorio y se confirma con la identificación de la mutación en el gen PHEX. El tratamiento incluye burosumab o dosis altas de vitamina D activada (calcitriol) y fosfato. El monitoreo del paciente por parte de un equipo multidisciplinario es crucial para garantizar el crecimiento adecuado.

Última actualización: Jul 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Definición

El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLHR, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro que causa hipofosfatemia y raquitismo clínico resultante.

Epidemiología

  • El XLHR es la variante más común del raquitismo hipofosfatémico hereditario.
    • Otras formas son raras, con menos de 100 casos reportados en su conjunto:
      • Autosómico dominante
      • Autosómica recesiva
    • Generalmente familiar, pero algunos casos son esporádicos
  • No está claro si ambos sexos se ven afectados por igual
  • La incidencia estimada es de 1 por cada 20 000 nacidos vivos.

Etiología

  • Herencia dominante ligada al cromosoma X
  • Causada por una mutación en el gen regulador del fosfato con homología a las endopeptidasas, localizado en el cromosoma X (PHEX)

Fisiopatología

  • La patogénesis no se comprende del todo.
  • La mutación del gen conduce a un aumento de la síntesis del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23, por sus siglas en inglés) por parte de los osteoblastos y los osteocitos.
  • El FGF23 inhibe la reabsorción tubular renal de fosfato → hiperfosfaturia → hipofosfatemia → síntomas clínicos óseos y dentales
  • El FGF23 reduce los niveles circulantes de 1,25-dihidroxivitamina D.
  • El fósforo desempeña un papel crucial en:
    • El crecimiento y desarrollo
    • La formación de huesos
    • La homeostasis ácido-base
    • El metabolismo celular
  • El fósforo existe tanto en formas orgánicas como inorgánicas en el cuerpo humano:
    • El 85% del fósforo en el hueso está unido al calcio en forma de fosfato de calcio, que le proporciona resistencia estructural.
    • El 14% del fósforo está presente a nivel celular como componente de lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y vías metabólicas y de señalización.
    • El 1% del fósforo está presente en el suero y el líquido extracelular.
  • Cuando el fosfato es necesario para la homeostasis, se obtiene de la resorción ósea.
  • Los niveles elevados de fosfato son necesarios para que los bebés y los niños mantengan una mineralización adecuada del esqueleto; por lo tanto, la hipofosfatemia conduce al raquitismo.
X-linked hypophosphatemic rickets

Raquitismo hipofosfatémico ligado al X:
Efecto del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23, por sus siglas en inglés) en el desarrollo del raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

La presentación clínica del XLHR puede variar de asintomática a gravemente sintomática. El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X suele confundirse con el raquitismo nutricional en los bebés, y los síntomas incluyen:

  • Baja estatura
  • Dolor óseo
  • Genu valgo o genu varo:
    • Es el resultado del «reblandecimiento» de los huesos
    • Puede volverse más prominente cuando los niños comienzan a caminar
  • Rigidez articular (por calcificación de ligamentos y tendones)
  • Dolor dental y absceso dental
7-month-old infant with x-linked hypophosphatemic rickets

Un lactante de 7 meses con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X:
Los huesos largos de las extremidades inferiores muestran un ensanchamiento de las metáfisis con aspecto deteriorado, pero sin ampliación de la epífisis. También hay un leve arqueo de la tibia.

Imagen: «Genetic Testing Confirmed the Early Diagnosis of X-Linked Hypophosphatemic Rickets in a 7-Month-Old Infant» por Poon KS, Sng AA, Ho CW, Koay ES, Loke KY. Licencia: CC BY 3.0
X-ray showing rachitic rosary

Radiografía que muestra el rosario raquítico

Imagen: «Malignant infantile osteopetrosis: Case report with review of literature» por Essabar L, Meskini T, Ettair S, Erreimi N, Mouane N. Licencia: CC BY 2.0
4-year-old child with distal femur erlenmeyer flask deformity

Un niño de 4 años con deformidad en matraz de Erlenmeyer del fémur distal

Imagen: «Osteopetrosis» por Stark Z, Savarirayan R. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Antecedentes familiares:

  • Los antecedentes familiares pertinentes, junto con el tamizaje de los lactantes, permiten el reconocimiento y el tratamiento temprano del XLHR.
  • El diagnóstico y tratamiento tempranos, iniciados antes de la marcha y del desarrollo de las deformidades de las piernas, son beneficiosos.

Pruebas de laboratorio:

  • Se utilizan para confirmar la hipofosfatemia y determinar la relación entre la reabsorción tubular máxima de fosfato (TmP, por sus siglas en inglés) y la TFG:
    • Fosfato sérico en ayunas
    • Fosfato en orina
    • Creatinina
  • El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D es bajo o normal.
  • Calcio sérico normal
  • Los niveles de PTH pueden estar ligeramente elevados (hiperparatiroidismo secundario) o normales.
  • Fosfatasa alcalina sérica elevada

Pruebas genéticas:

  • El diagnóstico se confirma mediante la identificación de la mutación en el gen PHEX, pero la tasa de detección es de aproximadamente el 65%.
  • Las pruebas se reservan generalmente para:
    • Presentación atípica
    • Asesoramiento genético

Imagenología:

Debe realizarse una evaluación radiológica para descartar arqueo fisiológico y displasia ósea. Los posibles hallazgos radiográficos pueden ser:

  • El ensanchamiento de la metáfisis (deformidad en matraz de Erlenmeyer)
    El rosario raquítico se observa en la radiografía de tórax: una hilera de prominencias en forma de cuentas en la unión de una costilla y su cartílago (articulaciones costocondrales agrandadas), que se asemeja a un rosario

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Rickets

Tratamiento y Monitoreo

Los objetivos del tratamiento son mejorar la osteomalacia y las deformidades del esqueleto, mejorar el crecimiento de los bebés y la actividad física de los niños, así como disminuir el dolor.

Tratamiento

  • Suplementos en dosis altas:
    • Vitamina D activada (calcitriol) dos veces al día
    • Suplementos de fosfato: 4-5 dosis/día
    • La adherencia a la terapia puede ser difícil para niños pequeños.
    • El tratamiento excesivo con fosfato y el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario podría ser perjudicial y requiere monitoreo.
  • Burosumab:
    • Anticuerpo monoclonal humano anti-FGF23
      • Aprobado en 2018
      • Actualmente, el tratamiento de elección
    • Iniciar el tratamiento a la edad de 1 año.
    • Efectos secundarios mínimos y menor necesidad de monitorización
    • Indicado para niños no tratados previamente o que muestran beneficios limitados tras el uso de suplementos
    • Nunca debe administrarse en combinación con fosfato oral y metabolitos de vitamina D activados (calcitriol)
  • La cirugía correctiva y el tratamiento dental son opciones posibles.
    • Se considera sólo en caso de arqueo grave o si la torsión tibial no mejora con el tratamiento médico
    • Las osteotomías correctivas no suelen realizarse en niños < 6 años de edad que probablemente responderán al tratamiento médico; la intervención se reserva para pacientes de más edad con deformidades más graves.
    • Los cirujanos ortopédicos deben participar activamente en el tratamiento de las personas con XLHR.

Monitoreo

Algunos adultos con XLHR podrían tener problemas médicos mínimos, mientras que otros pueden experimentar molestias persistentes o complicaciones. Es imprescindible monitorear el tratamiento para detectar posibles complicaciones del hiperparatiroidismo y la nefrocalcinosis.

  • Las pruebas de laboratorio están indicadas cada 3 meses:
    • Calcio
    • Fosfato
    • PTH para monitorear la hipercalcemia, la hipercalciuria y el hiperparatiroidismo secundario
      • La hipercalciuria podría dar lugar a nefrocalcinosis como una complicación relacionada con la dosis del medicamento.
      • El hiperparatiroidismo secundario puede corregirse aumentando la dosis de calcitriol o reduciendo la dosis de fosfato.
    • Vigilar los niveles de fosfatasa alcalina sérica (deberían disminuir con el tratamiento).
  • Imagenología:
    • Se sugiere realizar un ultrasonido renal a intervalos de 2-5 años tras el inicio del tratamiento para la detección precoz de la nefrocalcinosis.
    • Radiografía:
      • Para evaluar la curación de las deformidades del esqueleto
      • Al considerar manejo quirúrgico

Diagnóstico Diferencial

  • Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante: un síndrome raro caracterizado por la pérdida renal de fosfato y el raquitismo, el cual es similar a la forma ligada al cromosoma X, pero que se transmite con un patrón autosómico dominante. Hay un aumento del FGF23 similar al observado en la forma ligada al cromosoma X;, sin embargo, este aumento es inconsistente y los niveles de fosfato sérico pueden ir de normales a bajos. La deficiencia de hierro durante la menstruación y el embarazo puede desencadenar el aumento del FGF23 y provocar una hipofosfatemia. Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados por el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante presentan síntomas similares a los del XLHR en la infancia temprana, mientras que otros no presentan síntomas hasta la pubertad o el inicio de la adultez. El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante es similar al del XLHR.
  • Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo: se trata de una condición similar a las formas ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes, pero aún más rara. Se han descrito mutaciones en 3 genes diferentes. El raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo se presenta en la infancia tardía con hipofosfatemia, raquitismo y osteomalacia. Estas características varían y son específicas de la mutación y dependientes de la edad. Además, algunos pacientes desarrollan osteosclerosis y crecimiento óseo excesivo, hipoacusia nerviosa, anomalías faciales y dentales, así como problemas de aprendizaje. El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo es similar al del XLHR.
  • Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria: un raro trastorno genético autosómico recesivo que puede presentarse en la niñez o en la adultez. La forma heterocigota es menos grave y se presenta con hipofosfatemia leve, hipercalciuria y nefrolitiasis sin enfermedad ósea. El raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria difiere del XLRH en que la hipofosfatemia no está mediada por la actividad del FGF23 y la alteración se limita al transporte de fosfato. Los niveles séricos de vitamina D son normales. El tratamiento requiere una estrecha vigilancia para prevenir niveles elevados de calcitriol y fosfato.
  • Síndrome de Fanconi: trastorno autosómico recesivo poco frecuente que da lugar a un defecto en la función de absorción del túbulo renal proximal, lo que provoca desequilibrios electrolíticos, hiperfosfatemia y excreción de ciertos aminoácidos en la orina. La presentación clínica puede manifestarse a cualquier edad con varios síntomas que incluyen crecimiento lento, osteomalacia, poliuria, deshidratación, debilidad, temblores y fatiga. La forma adquirida es el resultado de la exposición a sustancias químicas, metales pesados y medicamentos, o debido a la amiloidosis y al mieloma múltiple. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y los resultados de laboratorio. El tratamiento implica tratar la acidosis metabólica con terapia alcalina.
  • Raquitismo y osteomalacia: trastornos derivados de la disminución de la mineralización ósea, más a menudo debido a deficiencia de vitamina D. El raquitismo afecta el cartílago de las placas de crecimiento epifisario en niños, mientras que la osteomalacia afecta los sitios de recambio óseo en niños y adultos. El raquitismo comúnmente se presenta con deformidades esqueléticas y anormalidades en el crecimiento. El diagnóstico se basa en una combinación de hallazgos clínicos, pruebas de laboratorio e imágenes. El tratamiento se realiza con suplementos de vitamina D, calcio y fósforo.
  • Displasia fibrosa de los huesos: un trastorno poco frecuente en el que el hueso normal es sustituido por tejido fibroso, similar al de una cicatriz. La displasia fibrosa de los huesos es un trastorno genético que provoca el debilitamiento de los huesos y el eventual desarrollo de arqueamientos y otras patologías; sin embargo, esta condición no se puede heredar. No existe un tratamiento curativo y el tratamiento está dirigido a controlar el dolor y estabilizar los huesos.
  • Osteomalacia inducida por tumor (malacia osteogénica): es un síndrome paraneoplásico caracterizado por dolor óseo, debilidad muscular y fracturas óseas. La malacia osteogénica se produce debido a los altos niveles de FGF23 en la sangre, que es secretado por tumores mesenquimales. El tratamiento incluye la extirpación del tumor, si puede ser localizado, y la administración de suplementos de vitamina D activa y fosfato.

Referencias

  1. Scheinman, S.J. (2021). Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor-induced osteomalacia. UpToDate. Retrieved May 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hereditary-hypophosphatemic-rickets-and-tumor-induced-osteomalacia
  2. NIH. (2018). X-linked hypophosphatemia: Genetic and Rare Diseases Information Center. Retrieved May 28, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12943/hypophosphatemic-rickets-x-linked-dominant
  3. Emmett, M., Palmer, B.F. (2021). Treatment of distal type 1 and proximal type 2 renal tubular acidosis. UpToDate. Retrieved May 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-distal-type-1-and-proximal-type-2-renal-tubular-acidosis
  4. Alenazi, B., et al. (2017). X-linked hypophosphatemic rickets (PHEX mutation): A case report and literature review. Sudanese Journal of Paediatrics, 17(1), 61–65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5621863/
  5. Carpenter, T.O., et al. (2011). A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. Journal of Bone and Mineral Research, 26(7), 1381–1388. https://doi.org/10.1002/jbmr.340
  6. Lee, J.Y., Imel, E.A. (2013). The changing face of hypophosphatemic disorders in the FGF-23 era. Pediatric Endocrinology Reviews, 10 (Suppl 2), 367–379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4170520/
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