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Polienos

Os polienos são uma classe de agentes fungicidas que englobam 2 fármacos com uso frequente na prática clínica, a nistatina e a anfotericina B. Ambos os fármacos atuam através da sua ligação ao ergosterol (um componente essencial das membranas das células fúngicas), criando poros na membrana, levando à saída de componentes intracelulares e, por conseguinte, à lise celular. Tanto a nistatina como a anfotericina B possuem um espectro amplo de atividade antifúngica, pouca ou nenhuma absorção oral e toxicidade significativa (sobretudo nefrotoxicidade) quando administradas por via parentérica. A nistatina é muito tóxica por via intravenosa; deste modo, é utilizada apenas no tratamento de infeções fúngicas da pele, membranas mucosas e lúmen GI. A anfotericina B é administrada por via intravenosa, intratecal ou intraperitoneal, ou inalatória, para tratar infeções fúngicas graves e com risco de vida. A resistência secundária à nistatina e à anfotericina B é rara, mas tem aumentado.

Última atualização: 23 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Os polienos são uma das classes originais de fármacos antifúngicos. Atualmente, são utilizados na prática clínica 2 polienos primários:

  • Nistatina:
    • Apenas de uso “tópico” (pele, membranas mucosas e lúmen GI)
    • Muito tóxico por via parenteral
  • Anfotericina B:
    • Várias vias de administração não orais, incluindo a via IV
    • Bastante eficaz, mas apresenta uma toxicidade significativa em comparação com outros agentes antifúngicos
    • Disponível em 2 formulações primárias:
      • Anfotericina B lipossomal (a mais utilizada devido à melhor tolerabilidade)
      • Desoxicolato de anfotericina B

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Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A nistatina e a anfotericina B possuem estruturas químicas muito semelhantes, incluindo:

  • Um grande anel de lactona
  • Múltiplos grupos hidroxilo (-OH) num lado do anel
  • Estrutura de polieno na outra extremidade do anel:
    • Compostos orgânicos polinsaturados que contêm pelo menos 3 ligações carbono-carbono duplas e simples alternadas (conhecidas como ligações duplas conjugadas)
    • Contém um grupo micosamina:
      • Local de ligação do ergosterol
      • A remoção do grupo micosamina resulta na perda das propriedades antifúngicas.

Mecanismo de ação

Os polienos criam esporos na membrana da célula fúngica através da ligação ao ergosterol; no entanto, o seu mecanismo de ação exato não está bem esclarecido.

  • Ergosterol: componente fundamental das membranas das células fúngicas (o equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
  • Os polienos ligam-se ao ergosterol e criam poros artificiais na célula, resultando em:
    • Saída de componentes intracelulares (incluindo H+, K+, Cl e Na+) → desestabilização da célula → lise e morte celular
    • ↑ Produção de radicais livres e danos oxidativos no interior da célula
  • Considerado um fungicida
  • Outros efeitos da anfotericina B (o seu mecanismo não é totalmente compreendido):
    • Efeitos imunomoduladores: capacidade de alterar a transcrição de citocinas, quimiocinas e prostaglandinas → ↑ ação fagocítica
    • Regula os genes envolvidos na angiogénese
    • Induz a acumulação de óxido nítrico (ou radicais livres)
Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Formulações da anfotericina B: desoxicolato versus lipossomal

  • Desoxicolato de anfotericina B ou anfotericina B convencional (C-AMB):
    • Preparação convencional na qual a anfotericina B se encontra numa suspensão coloidal
    • Toxicidade elevada: A anfotericina pode ligar-se ao colesterol de mamíferos e criar poros semelhantes em células humanas.
  • Fórmulas de base lipídica (anfotericina B lipossomal e complexo lipídico de anfotericina B):
    • Desenvolvido para reduzir a toxicidade
    • Preparação lipossomal de anfotericina B (L-AMB):
      • Preservado dentro de veículos lipídicos de entrega de fármacos
      • Liga-se aos lípidos com uma afinidade entre a do ergosterol fúngico e o colesterol humano
    • Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC):
      • A anfotericina B é complexada com 2 fosfolípidos
      • Tem maior risco de nefrotoxicidade quando comparado com a L-AMB
    • Efeitos:
      • Menor ligação inespecífica às membranas celulares humanas → ↓ toxicidade sem eficácia reduzida
      • Pode ser administrado em doses maiores.
    • Significativamente mais caro que o desoxicolato de anfotericina

Farmacocinética

Nistatina

A nistatina é utilizada apenas por via tópica e como suspensão oral (administrada com instruções para “bochechar e engolir”).

  • Absorção:
    • Não é absorvida pelas membranas mucosas ou pele intacta
    • As suspensões orais são pouco absorvidas.
  • Excreção (suspensão oral): fecal, como fármaco inalterada

Anfotericina B

  • Absorção: má absorção oral
    • A anfotericina oral só é eficaz em fungos presentes no lúmen do trato GI (não está indicada no tratamento dessas infeções).
    • A administração IV é necessária nas infeções sistémicas.
  • Distribuição:
    • Ligação a proteínas > 90%, sobretudo lipoproteínas
    • Amplamente distribuída na maioria dos tecidos:
      • Líquidos pleural, peritoneal, pericárdico e sinovial
      • Fígado, baço e vias biliares
      • Humor aquoso
    • Apenas 2% do fármaco atinge o LCR. Na meningite fúngica pode ser necessária terapêutica intratecal.
    • Atravessa a placenta, mas é considerado relativamente seguro em todos os trimestres da gravidez (Categoria B: sem evidência de risco em estudos)
  • Metabolismo e excreção:
    • Não foi identificado nenhum metabolito.
    • Apenas 5% de uma dose administrada é contabilizada na urina e na excreção fecal: o mecanismo de eliminação não é claro.
    • Semi-vida: aproximadamente 15 dias
    • Não é necessário ajuste da dose na insuficiência hepática ou renal

Indicações

Nistatina

A nistatina está indicada em espécies de Candida suscetíveis que causam infeções fúngicas na(s):

  • Pele
  • Membranas mucosas
  • Cavidade oral (suspensão oral para “bochechar e engolir”)

Anfotericina B

Devido à sua toxicidade e à disponibilidade de agentes menos tóxicos, a anfotericina B deve ser ponderada apenas em indivíduos com infeções fúngicas invasivas graves, com risco de vida ou incapazes de tolerar agentes alternativos.

Espectro de atividade:

A anfotericina B é ativa contra:

  • A maioria das espécies de Candida spp.
  • A maioria das espécies de Aspergillus spp.
  • Meningite criptocócica
  • Mucormicose
  • Leishmania spp.
  • Micoses endémicas:
    • Blastomicose
    • Histoplasmose
    • Coccidioidomicose
    • Esporotricose
  • Bolores pretos e castanhos

Resistência:

Microorganismos com resistência intrínseca à anfotericina B:

  • A. terreus
  • C. lusitaniae
  • Scedosporium spp.
  • Alguns Fusarium spp.

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Nistatina

A nistatina tópica e oral tem poucos efeitos adversos. A única contra-indicação é história prévia de reação alérgica.

  • Via tópica: dermatite de contacto
  • Via oral: náuseas, vómitos e/ou diarreia (1%‒10% dos indivíduos)
  • Contra-indicação: reações de hipersensibilidade/ anafilaxia

Anfotericina B

A terapêutica com anfotericina B é frequentemente limitada pela sua toxicidade, associada a insuficiência renal induzida por fármacos. Os efeitos adversos podem ser divididos em reações imediatas relacionadas com a perfusão e efeitos devido à toxicidade cumulativa.

Toxicidade relacionada com a perfusão:

  • Efeitos quase universais durante a administração:
    • Febre e arrepios
    • Mialgias e espasmos musculares
    • Náuseas/vómitos
    • Cefaleia
    • Hipotensão
  • Tratamento:
    • Pré-tratamento:
      • Perfusão de soro normal
      • Antipiréticos
      • Anti-histamínicos
      • Com/sem corticoides associados
    • Pode ser administrada uma dose-teste antes do início da terapêutica, para avaliar a gravidade das reações e a tolerabilidade.

Toxicidade cumulativa:

  • Nefrotoxicidade:
    • Reação mais clinicamente significativa
    • É observado algum grau de insuficiência renal em até 80% dos indivíduos:
      • O desoxicolato é mais tóxico do que as preparações lipossomais.
      • A insuficiência renal grave devido à anfotericina B isolada é rara.
    • O grau de azotemia é variável (normalmente estabiliza durante o tratamento).
    • Pode ser:
      • Reversível, quando associada a ↓ perfusão pré-renal
      • Permanente, quando associada a lesão tubular renal
    • Apresentação Clínica:
      • Oligúria/anúria
      • Acidose tubular renal
      • Hipocaliemia
      • Hipomagnesemia
      • Anemia: devido a ↓ produção de eritropoietina
    • Tratamento:
      • Considerar ↓ dose ou substituir por outro agente
      • Administrar fluidoterapia concomitantemente com anfotericina B
      • Pode ser necessário diálise.
  • Toxicidade hepática:
    • ↑ Transaminases
    • Hepatite
    • Insuficiência hepática aguda (raro)
  • Toxicidade cardíaca:
    • Insuficiência cardíaca por toxicidade miocárdica direta
    • Paragem cardíaca
    • Arritmias
  • Reações de hipersensibilidade/anafilaxia
  • Após terapêutica transtecal:
    • Convulsões
    • Aracnoidite química, que pode levar a graves sequelas neurológicas.

Contra-indicações e precauções:

  • Hipersensibilidade (a única contraindicação absoluta)
  • DRC ou uso concomitante com outros fármacos nefrotóxicos

Mecanismos de Resistência

A resistência secundária à anfotericina B é rara, mas tem aumentado. Os principais mecanismos de resistência incluem:

  • ↓ Conteúdo de ergosterol na membrana celular através de:
    • Alterações na via de síntese do ergosterol
    • Uso de esteróis intermediários
  • Alterações na estrutura da parede celular
  • A exposição de certas leveduras a concentrações subinibitórias de fluconazol pode induzir resistência ao stress oxidativo, levando a alguma resistência contra a anfotericina B.

Comparação de Antifúngicos

Tabela: Comparação de agentes antifúngicos
Classe de fármacos (exemplos) Mecanismo de ação Relevância clínica
Azóis (Fluconazol, Voriconazol) Inibem a produção de ergosterol (componente importante da membrana celular fúngica), bloqueando a enzima lanosterol 14-α-desmetilase
  • Antifúngicos genericamente utilizados com um espectro de atividade relativamente amplo
  • Muitas interações medicamentosas devido a efeitos no sistema CYP450
  • Hepatotoxicidade
  • Menos tóxico que a anfotericina B
Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Ligam-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica e criam poros artificiais na membrana → saída de componentes celulares e lise celular (morte) consequente Anfotericina B:
  • Reservada para infeções fúngicas com risco de vida
  • Espectro de atividade amplo
  • Toxicidade relativamente ↑ (sobretudo nefrotoxicidade)

Nistatina:
  • Apenas uso tópico: pele, membranas mucosas, lúmen GI
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina) Inibem a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-glucano, um componente estrutural importante da parede celular fúngica) → parede celular frágil → lise celular
  • Tratamento de infeções por Candida e Aspergillus em pacientes criticamente doentes e neutropénicos
  • Toxicidade mínima
  • Interações medicamentosas mínimas
Griseofulvina
  • Liga-se à queratina na pele recém-formada, tornando as células humanas resistentes à invasão → ao longo do tempo, as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituem as estruturas antigas e infetadas
  • Inibe a organização de microtúbulos em dermatófitos → inibe a replicação de células fúngicas
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Apenas administração oral disponível (via tópica não ativa)
  • Afeta o sistema CYP450 (mais interações medicamentosas)
  • Em grande parte substituído por agentes mais novos (por exemplo, terbinafina)
Terbinafina Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol e componente fundamental da membrana celular
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Escolha de primeira linha no tratamento da onicomicose
  • Toxicidade relativamente baixa
Flucitosina Análogo da pirimidina com metabolitos que:
  • Competem com o uracilo e interrompem a síntese de RNA
  • Inibem irreversivelmente a timidilato sintetase → o fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA
  • Utilizado em combinação com outros agentes devido a:
    • Efeitos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistência com monoterapia
  • Principais indicações:
    • Meningite criptocócica
    • Cromoblastomicose
  • Toxicidade: mielossupressão

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Referências

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  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 41, 158–174. Retrieved July 21, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_3 
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