Domina os Conceitos Médicos

Estuda para o curso e exames de Medicina com a Lecturio

USMLE Step 1    |    USMLE Step 2    |    COMLEX Level 1    |    COMLEX Level 2    |    ENARM    |    NEET    

Cria a tua conta grátis
Continue Learning
A Biblioteca de Conceitos Médicos da Lecturio
Polienos

Polienos

Os polienos são uma classe de agentes fungicidas que englobam 2 fármacos com uso frequente na prática clínica, a nistatina e a anfotericina B. Ambos os fármacos atuam através da sua ligação ao ergosterol (um componente essencial das membranas das células fúngicas), criando poros na membrana, levando à saída de componentes intracelulares e, por conseguinte, à lise celular. Tanto a nistatina como a anfotericina B possuem um espectro amplo de atividade antifúngica, pouca ou nenhuma absorção oral e toxicidade significativa (sobretudo nefrotoxicidade) quando administradas por via parentérica. A nistatina é muito tóxica por via intravenosa; deste modo, é utilizada apenas no tratamento de infeções fúngicas da pele, membranas mucosas e lúmen GI. A anfotericina B é administrada por via intravenosa, intratecal ou intraperitoneal, ou inalatória, para tratar infeções fúngicas graves e com risco de vida. A resistência secundária à nistatina e à anfotericina B é rara, mas tem aumentado.

Última atualização: May 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Classificação

Os polienos são uma das classes originais de fármacos antifúngicos. Atualmente, são utilizados na prática clínica 2 polienos primários:

  • Nistatina:
    • Apenas de uso “tópico” (pele, membranas mucosas e lúmen GI)
    • Muito tóxico por via parenteral
  • Anfotericina B:
    • Várias vias de administração não orais, incluindo a via IV
    • Bastante eficaz, mas apresenta uma toxicidade significativa em comparação com outros agentes antifúngicos
    • Disponível em 2 formulações primárias:
      • Anfotericina B lipossomal (a mais utilizada devido à melhor tolerabilidade)
      • Desoxicolato de anfotericina B

Vídeos recomendados

4:25
Polyenes – Antifungals

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A nistatina e a anfotericina B possuem estruturas químicas muito semelhantes, incluindo:

  • Um grande anel de lactona
  • Múltiplos grupos hidroxilo (-OH) num lado do anel
  • Estrutura de polieno na outra extremidade do anel:
    • Compostos orgânicos polinsaturados que contêm pelo menos 3 ligações carbono-carbono duplas e simples alternadas (conhecidas como ligações duplas conjugadas)
    • Contém um grupo micosamina:
      • Local de ligação do ergosterol
      • A remoção do grupo micosamina resulta na perda das propriedades antifúngicas.
Chemical structure of nystatin polyenes

Estrutura química da nistatina

Imagem: “Nystatin” por Hoffmeier K. Licença: Domínio Público
Chemical structure of amphotericin b polyenes

Estrutura química da anfotericina B

Imagem: “Amphotericin B” por The chemistds. Licença: Domínio Público

Mecanismo de ação

Os polienos criam esporos na membrana da célula fúngica através da ligação ao ergosterol; no entanto, o seu mecanismo de ação exato não está bem esclarecido.

  • Ergosterol: componente fundamental das membranas das células fúngicas (o equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
  • Os polienos ligam-se ao ergosterol e criam poros artificiais na célula, resultando em:
    • Saída de componentes intracelulares (incluindo H+, K+, Cl– e Na+) → desestabilização da célula → lise e morte celular
    • ↑ Produção de radicais livres e danos oxidativos no interior da célula
  • Considerado um fungicida
  • Outros efeitos da anfotericina B (o seu mecanismo não é totalmente compreendido):
    • Efeitos imunomoduladores: capacidade de alterar a transcrição de citocinas, quimiocinas e prostaglandinas → ↑ ação fagocítica
    • Regula os genes envolvidos na angiogénese
    • Induz a acumulação de óxido nítrico (ou radicais livres)
Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Formulações da anfotericina B: desoxicolato versus lipossomal

  • Desoxicolato de anfotericina B ou anfotericina B convencional (C-AMB):
    • Preparação convencional na qual a anfotericina B se encontra numa suspensão coloidal
    • Toxicidade elevada: A anfotericina pode ligar-se ao colesterol de mamíferos e criar poros semelhantes em células humanas.
  • Fórmulas de base lipídica (anfotericina B lipossomal e complexo lipídico de anfotericina B):
    • Desenvolvido para reduzir a toxicidade
    • Preparação lipossomal de anfotericina B (L-AMB):
      • Preservado dentro de veículos lipídicos de entrega de fármacos
      • Liga-se aos lípidos com uma afinidade entre a do ergosterol fúngico e o colesterol humano
    • Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC):
      • A anfotericina B é complexada com 2 fosfolípidos
      • Tem maior risco de nefrotoxicidade quando comparado com a L-AMB
    • Efeitos:
      • Menor ligação inespecífica às membranas celulares humanas → ↓ toxicidade sem eficácia reduzida
      • Pode ser administrado em doses maiores.
    • Significativamente mais caro que o desoxicolato de anfotericina

Farmacocinética

Nistatina

A nistatina é utilizada apenas por via tópica e como suspensão oral (administrada com instruções para “bochechar e engolir”).

  • Absorção:
    • Não é absorvida pelas membranas mucosas ou pele intacta
    • As suspensões orais são pouco absorvidas.
  • Excreção (suspensão oral): fecal, como fármaco inalterada

Anfotericina B

  • Absorção: má absorção oral
    • A anfotericina oral só é eficaz em fungos presentes no lúmen do trato GI (não está indicada no tratamento dessas infeções).
    • A administração IV é necessária nas infeções sistémicas.
  • Distribuição:
    • Ligação a proteínas > 90%, sobretudo lipoproteínas
    • Amplamente distribuída na maioria dos tecidos:
      • Líquidos pleural, peritoneal, pericárdico e sinovial
      • Fígado, baço e vias biliares
      • Humor aquoso
    • Apenas 2% do fármaco atinge o LCR. Na meningite fúngica pode ser necessária terapêutica intratecal.
    • Atravessa a placenta, mas é considerado relativamente seguro em todos os trimestres da gravidez (Categoria B: sem evidência de risco em estudos)
  • Metabolismo e excreção:
    • Não foi identificado nenhum metabolito.
    • Apenas 5% de uma dose administrada é contabilizada na urina e na excreção fecal: o mecanismo de eliminação não é claro.
    • Semi-vida: aproximadamente 15 dias
    • Não é necessário ajuste da dose na insuficiência hepática ou renal

Indicações

Nistatina

A nistatina está indicada em espécies de Candida suscetíveis que causam infeções fúngicas na(s):

  • Pele
  • Membranas mucosas
  • Cavidade oral (suspensão oral para “bochechar e engolir”)

Anfotericina B

Devido à sua toxicidade e à disponibilidade de agentes menos tóxicos, a anfotericina B deve ser ponderada apenas em indivíduos com infeções fúngicas invasivas graves, com risco de vida ou incapazes de tolerar agentes alternativos.

Espectro de atividade:

A anfotericina B é ativa contra:

  • A maioria das espécies de Candida spp.
  • A maioria das espécies de Aspergillus spp.
  • Meningite criptocócica
  • Mucormicose
  • Leishmania spp.
  • Micoses endémicas:
    • Blastomicose
    • Histoplasmose
    • Coccidioidomicose
    • Esporotricose
  • Bolores pretos e castanhos

Resistência:

Microorganismos com resistência intrínseca à anfotericina B:

  • A. terreus
  • C. lusitaniae
  • Scedosporium spp.
  • Alguns Fusarium spp.

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Nistatina

A nistatina tópica e oral tem poucos efeitos adversos. A única contra-indicação é história prévia de reação alérgica.

  • Via tópica: dermatite de contacto
  • Via oral: náuseas, vómitos e/ou diarreia (1%‒10% dos indivíduos)
  • Contra-indicação: reações de hipersensibilidade/ anafilaxia

Anfotericina B

A terapêutica com anfotericina B é frequentemente limitada pela sua toxicidade, associada a insuficiência renal induzida por fármacos. Os efeitos adversos podem ser divididos em reações imediatas relacionadas com a perfusão e efeitos devido à toxicidade cumulativa.

Toxicidade relacionada com a perfusão:

  • Efeitos quase universais durante a administração:
    • Febre e arrepios
    • Mialgias e espasmos musculares
    • Náuseas/vómitos
    • Cefaleia
    • Hipotensão
  • Tratamento:
    • Pré-tratamento:
      • Perfusão de soro normal
      • Antipiréticos
      • Anti-histamínicos
      • Com/sem corticoides associados
    • Pode ser administrada uma dose-teste antes do início da terapêutica, para avaliar a gravidade das reações e a tolerabilidade.

Toxicidade cumulativa:

  • Nefrotoxicidade:
    • Reação mais clinicamente significativa
    • É observado algum grau de insuficiência renal em até 80% dos indivíduos:
      • O desoxicolato é mais tóxico do que as preparações lipossomais.
      • A insuficiência renal grave devido à anfotericina B isolada é rara.
    • O grau de azotemia é variável (normalmente estabiliza durante o tratamento).
    • Pode ser:
      • Reversível, quando associada a ↓ perfusão pré-renal
      • Permanente, quando associada a lesão tubular renal
    • Apresentação Clínica:
      • Oligúria/anúria
      • Acidose tubular renal
      • Hipocaliemia
      • Hipomagnesemia
      • Anemia: devido a ↓ produção de eritropoietina
    • Tratamento:
      • Considerar ↓ dose ou substituir por outro agente
      • Administrar fluidoterapia concomitantemente com anfotericina B
      • Pode ser necessário diálise.
  • Toxicidade hepática:
    • ↑ Transaminases
    • Hepatite
    • Insuficiência hepática aguda (raro)
  • Toxicidade cardíaca:
    • Insuficiência cardíaca por toxicidade miocárdica direta
    • Paragem cardíaca
    • Arritmias
  • Reações de hipersensibilidade/anafilaxia
  • Após terapêutica transtecal:
    • Convulsões
    • Aracnoidite química, que pode levar a graves sequelas neurológicas.

Contra-indicações e precauções:

  • Hipersensibilidade (a única contraindicação absoluta)
  • DRC ou uso concomitante com outros fármacos nefrotóxicos

Mecanismos de Resistência

A resistência secundária à anfotericina B é rara, mas tem aumentado. Os principais mecanismos de resistência incluem:

  • ↓ Conteúdo de ergosterol na membrana celular através de:
    • Alterações na via de síntese do ergosterol
    • Uso de esteróis intermediários
  • Alterações na estrutura da parede celular
  • A exposição de certas leveduras a concentrações subinibitórias de fluconazol pode induzir resistência ao stress oxidativo, levando a alguma resistência contra a anfotericina B.

Comparação de Antifúngicos

Tabela: Comparação de agentes antifúngicos
Classe de fármacos (exemplos) Mecanismo de ação Relevância clínica
Azóis (Fluconazol, Voriconazol) Inibem a produção de ergosterol (componente importante da membrana celular fúngica), bloqueando a enzima lanosterol 14-α-desmetilase
  • Antifúngicos genericamente utilizados com um espectro de atividade relativamente amplo
  • Muitas interações medicamentosas devido a efeitos no sistema CYP450
  • Hepatotoxicidade
  • Menos tóxico que a anfotericina B
Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Ligam-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica e criam poros artificiais na membrana → saída de componentes celulares e lise celular (morte) consequente Anfotericina B:
  • Reservada para infeções fúngicas com risco de vida
  • Espectro de atividade amplo
  • Toxicidade relativamente ↑ (sobretudo nefrotoxicidade)

Nistatina:
  • Apenas uso tópico: pele, membranas mucosas, lúmen GI
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina) Inibem a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-glucano, um componente estrutural importante da parede celular fúngica) → parede celular frágil → lise celular
  • Tratamento de infeções por Candida e Aspergillus em pacientes criticamente doentes e neutropénicos
  • Toxicidade mínima
  • Interações medicamentosas mínimas
Griseofulvina
  • Liga-se à queratina na pele recém-formada, tornando as células humanas resistentes à invasão → ao longo do tempo, as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituem as estruturas antigas e infetadas
  • Inibe a organização de microtúbulos em dermatófitos → inibe a replicação de células fúngicas
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Apenas administração oral disponível (via tópica não ativa)
  • Afeta o sistema CYP450 (mais interações medicamentosas)
  • Em grande parte substituído por agentes mais novos (por exemplo, terbinafina)
Terbinafina Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol e componente fundamental da membrana celular
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Escolha de primeira linha no tratamento da onicomicose
  • Toxicidade relativamente baixa
Flucitosina Análogo da pirimidina com metabolitos que:
  • Competem com o uracilo e interrompem a síntese de RNA
  • Inibem irreversivelmente a timidilato sintetase → o fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA
  • Utilizado em combinação com outros agentes devido a:
    • Efeitos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistência com monoterapia
  • Principais indicações:
    • Meningite criptocócica
    • Cromoblastomicose
  • Toxicidade: mielossupressão

Vídeos recomendados

3:00
Questions – Antifungals

Referências

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 849‒853.
  2. Drew, R. H. (2020). Pharmacology of amphotericin B. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-amphotericin-b
  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 41, 158–174. Retrieved July 21, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_3 
  4. Noor, A. (2021). Amphotericin B. In StatPearls. Retrieved July 21, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/17480/ 
  5. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from:
  6. Kauffman, C.A. (2021). Management of candidemia and invasive candidiasis in adults. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-candidemia-and-invasive-candidiasis-in-adults 
  7. Cox, G.M., Perfect, J.R. (2020). Cryptococcus neoformans: Treatment of meningoencephalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients. In Bogorodskaya, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-treatment-of-meningoencephalitis-and-disseminated-infection-in-hiv-seronegative-patients 
  8. Cox, G.M. (2021). Mucormycosis (zygomycosis). In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mucormycosis-zygomycosis 
  9. Patterson, T.F. (2021). Treatment and prevention of invasive aspergillosis. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-invasive-aspergillosis 
  10. Kauffman, C.A. (2020). Diagnosis and treatment of pulmonary histoplasmosis. In Bogorodskaya, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-treatment-of-pulmonary-histoplasmosis 
  11. Bradsher, R.W. (2020). Treatment of blastomycosis. In Bogorodskaya. M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-blastomycosis
© 2024 Lecturio GmbH. All rights reserved.

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

Começa agora grátis

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

User Reviews

Details