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Perturbações do Metabolismo da Frutose

O metabolismo da frutose é uma cascata complexa que envolve várias enzimas. As enzimas podem estar deficientes ou causar um processamento anormal e doenças. Frutosúria essencial, intolerância hereditária à frutose e intolerância intestinal à frutose são 3 das perturbações distintas. A apresentação pode variar de assintomática a queixas de vómito, inchaço, flatulência e diarreia. O tratamento é variado e muitas vezes centra-se na modificação da alimentação. Complicações graves, como insuficiência renal, e até a morte podem ocorrer na intolerância hereditária à frutose.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O metabolismo da frutose é uma cascata enzimática, que provoca a quebra de frutose, um monossacarídeo, para a produção de energia. O processo complexo depende de uma série de enzimas (ausentes em alguns indivíduos) e pode causar 3 perturbações distintas: frutosúria essencial, intolerância hereditária à frutose e intolerância intestinal à frutose.

Frutólise normal

Frutólise é a 1.ª parte do metabolismo da frutose:

  • O transportador de glucose 2 (GLUT2) e o transportador de glucose 5 (GLUT5) absorvem a frutose (como monossacarídeo ou dissacarídeo) no lúmen do intestino delgado.
  • O GLUT2 leva a frutose para os hepatócitos.
  • A frutose é convertida em frutose-1-fosfato pela frutocinase (também conhecida como cetohexocinase).
  • A frutose-1-fosfato não pode ser transportada para fora da célula.
  • A frutose-1-fosfato é dividida pela aldolase B (também conhecida como frutoaldolase) em dihidroxiacetona fosfato (DHAP) e gliceraldeído.
  • A DHAP e o gliceraldeído continuam ao longo da cascata metabólica até à glicólise.
Metabolismo normal da frutose

Metabolismo normal da frutose:
A frutose é metabolizada nos hepatócitos para produzir dihidroxiacetona fosfato (DHAP) e gliceraldeído, sendo depois direcionados para a glicólise.

Imagem de Lecturio.

Epidemiologia

  • Frutosúria essencial:
    • Incidência: 1 em cada 130.000 nados-vivos
    • É difícil de se reportar porque é assintomático
  • Intolerância hereditária à frutose:
    • Incidência: 1 em cada 20.000 nados-vivos
  • Intolerância intestinal à frutose:
    • Incidência: 1 em cada 10 nados-vivos
    • Comum

Fisiopatologia

Frutosúria essencial (deficiência de frutocinase):

  • Autossómica recessiva
  • Incapacidade de converter frutose em frutose-1-fosfato
  • A frutose é excretada na urina.

Intolerância hereditária à frutose (deficiência de aldolase B/frutoaldolase):

  • Autossómica recessiva (heterozigotos são frequentemente assintomáticos)
  • A frutose-1-fosfato não pode ser dividida em DHAP e gliceraldeído.
  • A acumulação de frutose-1-fosfato inibe as vias glicolíticas e gluconeogénicas.

Intolerância intestinal à frutose (deficiência/atividade reduzida dos transportadores de frutose do intestino delgado (GLUT5)):

  • A frutose não pode ser absorvida em enterócitos e permanece no lúmen do intestino delgado.
  • A flora bacteriana gastrointestinal normal decompõe a frutose.
  • Os subprodutos do metabolismo bacteriano incluem metano e hidrogénio.

Apresentação Clínica

Frutosúria essencial

A fructosúria essencial é assintomática.

Intolerância hereditária à frutose

Os sintomas aparecem quando a frutose é introduzida na alimentação.

  • Sistémicos:
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Letargia
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Icterícia
    • Hepatomegalia
  • Neurológicos:
    • Convulsões
    • Coma
  • Endócrinos: hipoglicemia

Intolerância intestinal à frutose

Os sintomas são mais evidentes após a ingestão de uma carga de frutose (por exemplo, sumo, fruta).

  • Gastrointestinais:
    • Inchaço intestinal
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Distensão abdominal

Diagnóstico

Frutosúria essencial

  • Diagnóstico acidental: geralmente durante outro exame
  • Urina: presença de açúcares redutores
  • Testes genéticos: mutação no gene KHK

Intolerância hereditária à frutose

  • Testes genéticos:
    • Testes genéticos moleculares para as 3 mutações mais comuns da aldolase B:
      • A149P
      • A174D
      • N334K
    • 1 das 3 mutações está presente em 90% dos pacientes afetados
    • Não detetado no rastreio padrão de recém-nascidos
  • Química sanguínea:
    • Hipoglicemia
    • Ácido úrico elevado
  • É necessária uma biopsia ao fígado se o exame ao sangue for inconclusivo ou não estiver disponível.

Intolerância intestinal à frutose

O teste respiratório de hidrogénio deteta o hidrogénio produzido pelas bactérias do trato GI.

Tratamento

Frutosúria essencial

  • Patologia benigna
  • Não requer tratamento

Intolerância hereditária à frutose

  • Tratamento agudo dos sintomas, especialmente se em risco de vida (por exemplo, convulsões, hipoglicemia, diminuição do nível de consciência).
  • Início imediato de uma dieta livre de frutose e de sacarose:
    • Especial cuidado no caso de infusão de sorbitol.
    • O sorbitol e a frutose são metabolizados por um processo semelhante e podem resultar na mesma sintomatologia.
  • Para crianças, suplemento de vitaminas em frutas e legumes.

Intolerância intestinal à frutose

  • Mudanças na alimentação:
    • Evite a frutose.
    • Evite o sorbitol.
    • Evite dissacarídeos e oligossacarídeos (por exemplo, manitol, xilitol).
  • A xilose isomerase, que converte a frutose em glicose, pode ser suplementada.
  • Como o GLUT2 transporta glucose e frutose para os enterócitos independentemente do GLUT5, os pacientes podem tolerar a sacarose.

Prognóstico

Apenas pacientes com intolerância à frutose hereditária têm complicações clinicamente significativas:

  • As doenças hepáticas e renais são comuns em pacientes incapazes de aderir a restrições.
  • Se os indivíduos não aderirem a uma alimentação rigorosa, pode ocorrer a morte.

Relevância Clínica

  • Doença inflamatória intestinal (DII): termo geral que descreve doenças que envolvem inflamação crónica do trato digestivo, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa. A etiologia da DII é multifatorial; estão implicados fatores ambientais, genéticos e imunitários. A sintomatologia inclui diarreia, vómitos, dor gastrointestinal e perda de peso. Não está disponível uma cura definitiva para DII. O objetivo do tratamento é controlar os sintomas e induzir a remissão. A intervenção cirúrgica para remover segmentos do intestino gravemente danificados é por vezes necessária.
  • Hepatomegalia: um aumento anormal do fígado encontrado em exames físicos ou com imagiologia. A etiologia é variada, mas muitos casos são atribuídos a infeções, malignidade ou perturbações metabólicas, como a intolerância hereditária à frutose. O diagnóstico exato é importante e o acompanhamento deve incluir tanto o exame ao sangue como imagiologia para encontrar a causa subjacente do aumento do fígado. O tratamento é dirigido à causa subjacente da doença.
  • Esplenomegalia: aumento anormal do baço. A esplenomegalia pode ser atribuída a numerosas causas, como infeções, processos infiltrativos (por exemplo, leucemia aguda/linfoma) e várias obstruções do fluxo de drenagem das veias porta. Além dos riscos associados com a patologia subjacente, o alargamento do baço coloca os indivíduos em maior risco de rutura esplénica. Uma rutura esplénica é uma emergência médica significativa e pode requerer intervenção cirúrgica.

Referências

  1. Gaughan, S., Ayres, L., Baker, P.R. (2015). Hereditary Fructose Intolerance. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK333439/
  2. Hannou, S., … , McKeown, N.M., Herman, A.H. (2018). Fructose metabolism and metabolic disease. J Clin Invest. Doi: 10.1172/JCI96702.
  3. Yasawy, M.I., Folsch, U.R., Schmidt, W.E., Schwend, M. (2009). World J Gastroenterol. PMID: 19452588.
  4. Ali, M., Rellos, P., Cox, T.M. (1998). Hereditary fructose intolerance. J Med Genet. PMID: 9610797.

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