Outros Fármacos Antirreabsorção

Os fármacos antirreabsorção são usados para tratar a osteoporose. Os bisfosfonatos são geralmente usados como terapia de primeira linha, mas estão disponíveis outras opções para indivíduos cuja terapia falha ou que não a toleram. As classes de fármacos incluem terapia hormonal exógena (teriparatida, calcitonina, estrogénio e vitamina D), moduladores seletivos de recetores de estrogénio e inibidores da RANKL. A maioria destes fármacos inibe a atividade dos osteoclastos de forma a diminuir a reabsorção óssea. Uma exceção notável é a teriparatida, que estimula a atividade osteoblástica para promover a formação óssea. Os efeitos adversos variam muito entre as classes de fármacos.

Última atualização: 4 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

A osteoporose é uma perturbação esquelética causada pela deterioração do tecido ósseo, o que leva à fragilidade óssea. Os medicamentos antirreabsorção são utilizados frequentemente no tratamento da osteoporose para prevenir a progressão da doença.

Patogénese da osteoporose

  • Multifatorial
  • Geralmente é causada por um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea
  • Se a reabsorção óssea > formação óssea, pode resultar em osteoporose.
  • O papel da deficiência de estrogénio:
    • ↑ Número de osteoclastos
    • ↓ Número de osteoblastos
    • ↑ Citocinas críticas para o recrutamento de osteoclastos:
      • IL-1
      • IL-6
      • Fator de necrose tumoral (TNF)-α
      • RANKL
    • ↓ Osteoprotegerina (OPG):
      • Libertada pelos preosteoblastos
      • Normalmente liga-se à RANKL e serve como um supressor endógeno da função dos osteoclastos

Medicamentos antirreabsorção

  • Os bisfosfonatos são usados como terapia de 1.ª linha.
  • Outros medicamentos antirreabsorção incluem:
    • Hormonas:
      • Hormona da paratiroide (PTH, pela sigla em inglês)
      • Calcitonina
      • Vitamina D
      • Estrogénio
    • Moduladores seletivos de recetores de estrogénio
    • Inibidores da RANKL
Mecanismos de ação para várias terapias de osteoporose

Mecanismos de ação para várias terapias da osteoporose
OPG: osteoprotegerina
MCSF: fator estimulador de colónias de macrófagos

Image by Lecturio.

Hormonas

Fármacos nesta classe

  • Teriparatida
  • Calcitonina

Farmacodinâmica

Teriparatida:

  • PTH recombinante → liga-se aos recetores PTH tipo 1
  • Mecanismo de ação:
    • ↑ Absorção de cálcio no intestino e nos rins (reabsorção)
    • ↑ Número e sobrevivência de osteoblastos → ↑ função osteoblástica → formação óssea
    • ↑ expressão de RANKL → ↑ formação e função osteoclástica → reabsorção óssea
  • O efeito da PTH está dependente do padrão de dosagem:
    • Dosagem baixa intermitente: efeito anabólico (formação óssea > reabsorção)
    • Exposição contínua: efeito catabólico (reabsorção óssea > formação)
    • A razão subjacente não está inteiramente conhecida.
  • Efeito fisiológico:
    • ↑ Densidade mineral óssea
    • ↑ Força óssea

Calcitonina:

  • Normalmente produzido por células C na tiroide
  • Calcitonina exógena:
    • Mais frequentemente do salmão
    • Mais potente que a calcitonina humana:
      • ↑ Afinidade para os recetores de calcitonina
      • Taxa de eliminação mais lenta
  • Mecanismo de ação:
    • ↓ Reabsorção de cálcio e fosfato nos rins
    • Opõe-se à ação da PTH
    • Inibe a atividade osteoclástica → ↓ reabsorção óssea
    • Permite um ↑ líquido de mineralização óssea (indiretamente)
  • Efeito fisiológico: ↑ densidade óssea

Farmacocinética

Teriparatida:

  • Absorção: ↑ biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea
  • Metabolismo: no fígado por proteólise
  • Excreção: urina

Calcitonina:

  • Absorção:
    • Rápida
    • Formulações:
      • Subcutâneas
      • IM
      • Intranasais
  • Metabolismo:
    • Degradado:
      • Nos rins (principalmente)
      • No sangue
      • Nos tecidos
    • Metabolitos inativos
  • Excreção: urina

Indicações

  • A teriparatida é usada para o tratamento da osteoporose.
    • Para mulheres pós-menopausa e homens que:
      • Têm doença grave
      • Têm um ↑ risco de fraturas
      • Não conseguem tolerar a terapia de bisfosfonatos
      • Falham outras terapias
    • Não é a terapia de 1.ª linha por causa de:
      • ↑ Custo
      • Questões de segurança a longo prazo
    • Deve ter uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D
    • Benefício: ↓ Risco de fratura (notavelmente, tanto na anca quanto vertebral)
  • Calcitonina:
    • Osteoporose:
      • Para mulheres na pós-menopausa (> 5 anos após a menopausa)
      • Não é tão eficaz como outras terapias; portanto, não é tipicamente usado
      • Benefício: ↓ risco de fraturas vertebrais
    • Hipercalcemia:
      • Leva a uma rápida ↓ dos níveis séricos de cálcio
      • Terapia adjuvante
    • Doença de Paget (se intolerante ou sem resposta a outras terapias)

Efeitos adversos

Teriparatida:

  • Cefaleias
  • Náuseas
  • Hipercalcemia
  • Hipercalciúria
  • Calcifilaxia crescente
  • Hipotensão
  • Taquicardia
  • Anafilaxia e angioedema
  • ↑ Risco de osteossarcoma

Calcitonina:

  • Rinite
  • Epistáxis
  • Rubor
  • Tonturas
  • ↑ Risco de cancro
  • Hipocalcemia
  • Reações alérgicas:
    • Broncoespasmo
    • Anafilaxia
    • Erupções cutâneas

Contraindicações

Teriparatida:

  • Hiperparatiroidismo
  • Outras patologias hipercalcémicas, incluindo:
    • Doença granulomatosa crónica
    • Hipercalcemia maligna
  • Indivíduos com ↑ risco de osteossarcoma

Calcitonina:

  • Hipocalcemia
  • Deve ser realizado um teste cutâneo de alergias em indivíduos que possam ter hipersensibilidade.

Moduladores Seletivos de Recetores de Estrogénio

Fármacos nesta classe

  • Raloxifeno
  • Tamoxifeno (geralmente não é usado para o tratamento da osteoporose)

Farmacodinâmica

  • Os moduladores seletivos dos recetores de estrogénio ligam-se seletivamente aos recetores de estrogénio.
  • O raloxifeno pode agir como um agonista ou antagonista do estrogénio (dependendo do tecido):
    • Agonista:
      • Osso
      • Fígado
      • Sistema cardiovascular
    • Antagonista:
      • Peito
      • Útero
  • No osso:
    • ↓ Atividade osteoclástica
    • ↓ Número de osteoclastos
    • ↓ IL-6 e TNF-α
    • Efeito fisiológico:
      • ↓ Reabsorção óssea
      • ↑ Densidade óssea

Farmacocinética

A farmacocinética do raloxifeno é a seguinte:

  • Absorção:
    • Oral
    • Rápida
  • Distribuição:
    • Altamente ligado à albumina
    • Não se liga à globulina transportadora de hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês)
  • Metabolismo:
    • Metabolismo de 1.ª passagem no fígado
    • Sofre glucuronidação
  • Excreção: principalmente nas fezes

Indicações

  • O tratamento e a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa:
    • O raloxifeno é preferencial ao tamoxifeno.
    • Pode ser escolhido para mulheres com:
      • ↑ Risco de cancro da mama
      • Intolerância aos bisfosfonatos
    • ↓ Risco de fraturas vertebrais
    • Não é eficaz em mulheres na pré-menopausa.
  • Tratamento e redução de risco de cancro de mama (particularmente para tamoxifeno)

Efeitos adversos

Os seguintes efeitos adversos estão associados ao uso de raloxifeno:

  • Afrontamentos
  • Cãibras nas pernas
  • Artralgias
  • Edema periférico
  • ↑ Risco de eventos tromboembólicos:
    • Trombose venosa profunda
    • Embolia pulmonar
    • AVC
    • Oclusão venosa da retina

Contraindicações

  • Gravidez
  • Historial de tromboembolismo

Inibidores da RANKL

Fármacos nesta classe

O denosumab é o único fármaco da classe de inibidores de RANKL.

Farmacodinâmica

  • Fisiologia normal:
    • A RANKL (um membro da superfamília TNF) regula a remodelação óssea.
    • Os preosteoclastos expressam o ativador dos recetores de fator nuclear kappa-B (RANK) → ativados pela RANKL → maturam-se a osteoclastos
  • O denosumab é um anticorpo monoclonal humano → liga-se à RANKL → previne a ligação ao RANK
  • Mimetiza o efeito da OPG
  • Resultada numa ↓ da formação e função de osteoclastos
    • ↓ Reabsorção óssea
    • ↑ Densidade óssea
Mecanismo de ação do denusomab

Mecanismo de ação para o ativador dos recetores do inibidor da RANKL, o denosumab:
O anticorpo monoclonal liga-se à RANKL, o que evita a sua ligação ao ativador dos recetores do fator nuclear kappa-B (RANK) nos pré-osteoclastos. A formação e função dos osteoclastos é inibida. Note que a osteoprotegerina (OPG) tem uma função semelhante no processo de regulação óssea.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Dado como uma injeção subcutânea
  • Meia-vida: 25‒28 dias
  • O mais provável é sofrer uma eliminação pelo sistema reticuloendotelial.

Indicações

  • Tratamento da osteoporose:
    • Uma escolha para as mulheres na pós-menopausa e para alguns grupos de homens, incluindo aqueles com perda óssea devido a:
      • Glucocorticoides
      • Inibidores da aromatase
      • Terapia de privação androgénica
    • Usado em indivíduos que:
      • Não toleram bisfosfonatos
      • Estão em ↑ risco de fraturas
      • Com insuficiência renal
    • Não usado em:
      • Terapia de 1.ª linha
      • Mulheres na pré-menopausa
      • Prevenção
  • Indicações relacionadas com malignidade:
    • Metástases ósseas (para prevenir fraturas patológicas)
    • Tumor de células gigantes do osso (para indivíduos que não podem ser operados)
    • Mieloma múltiplo (previne fraturas patológicas)
    • Hipercalcemia maligna (refratária à terapia com bisfosfonatos)

Efeitos adversos

  • ↑ Risco de infeções, incluindo:
    • Nasofaringite
    • Sinusite
    • Otite
    • Gastroenterite
    • Cistite
  • Dor músculo-esquelética
  • Metabólicos:
    • Hipercolesterolemia
    • Hipofosfatemia
    • Hipocalcemia (particularmente em doença renal crónica)
  • Osso:
    • Osteonecrose dos maxilares
    • Fratura atípica do fémur
    • ↑ Risco de fratura vertebral após a descontinuação

Contraindicações

  • Gravidez
  • Hipocalcemia

Interações farmacológicas

  • Calcimimético: ↑ risco de hipocalcemia
  • Imunossupressores: ↑ risco de infeção grave

Comparação de Classes de Fármacos

A tabela abaixo compara os mecanismos de ação e os efeitos adversos das classes dos fármacos utilizados para gerir e/ou prevenir a osteoporose:

Tabela: Comparação das classes de fármacos
Classe do fármaco Mecanismo de ação Efeitos adversos
Bisfosfonatos
  • Ligam-se a cristais de hidroxiapatite na matriz óssea
  • Fagocitados por osteoclastos
  • Separação ou apoptose de osteoclastos
  • ↓ Reabsorção óssea
  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Esofagite
  • Necrose avascular
  • Osteonecrose dos maxilares
Hormonas Teriparatida
  • PTH recombinante
  • ↑ Absorção de cálcio
  • ↑ Função osteoblástica → formação óssea
  • Dosagem intermitente baixa: formação óssea > reabsorção
  • Hipercalcemia
  • Hipercalciúria
  • ↑ Risco de osteossarcoma
Calcitonina
  • ↓ Reabsorção renal de cálcio e fosfato
  • Opõe-se à ação da PTH
  • ↓ Atividade osteoclástica
  • Rinite
  • Epistáxis
  • ↑ Risco de cancro
  • Hipocalcemia
  • Reações alérgicas
Vitamina D3 (colecalciferol)
  • Promove a absorção de cálcio e de fosfato nos intestinos
  • Inibe a libertação de PTH
  • Estimula os osteoblastos
  • Melhora a mineralização óssea
  • Hipercalcemia
  • Hiperfosfatemia
Estrogénio
  • Bloqueia a síntese e os efeitos das interleucinas
  • Induz a apoptose de osteoclastos
  • ↑ Expressão de OPG
  • Previne a formação e função osteoclástica
  • ↑ Risco de cancro da mama
  • ↑ Risco de AVC
  • ↑ Risco de TEV
Moduladores seletivos de recetores de estrogénio
  • Agonista dos receptores de estrogénio no osso
  • ↓ Atividade osteoclástica
  • Afrontamentos
  • ↑ Risco de TEV
Inibidores da RANKL
  • Prevenir a ligação da RANKL ao RANK em pré-osteoclastos
  • Prevenir a formação e função osteoclástica
  • ↑ Risco de infeção
  • Hipocalcemia
  • Osteonecrose dos maxilares
  • Fratura atípica do fémur
TEV: tromboembolismo venoso
OPG: osteoprotegerina
RANK: ativador dos recetores de fator nuclear kappa-B
PTH: hormona da paratiroide

Referências

  1. Katzung, B., Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology 15e (15th ed.). McGraw-Hill Education.
  2. Medical Students – Medscape. (2021, September 14). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
  3. Quintanilla Rodriguez, B.S., Correa, R. (2021) Raloxifene. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544233/
  4. Hildebrand, G.K., Kasi, A. (2020). Denosumab. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535388/
  5. Junaid, Z., Patel, J. (2021) Cinacalcet. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557658/
  6. Rosen, H.N. (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
  7. Rosen, H.N. (2020). Denosumab for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/denosumab-for-osteoporosis
  8. Rosen, C.J. (2021). Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein analog for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/parathyroid-hormone-parathyroid-hormone-related-protein-analog-for-osteoporosis
  9. Rosen, H.N. (2020). Calcitonin in the prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/calcitonin-in-the-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
  10. Caeiro Rey, J.R., et al. (2009). Raloxifene: Mechanism of action, effects on bone tissue, and applicability in clinical traumatology practice. The Open Orthopaedics Journal, vol. 3, pp. 14–21. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687107/

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

Details