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Otros Fármacos Antirresortivos

Los fármacos antirresortivos son utilizados para tratar la osteoporosis. Los bifosfonatos se utilizan generalmente como terapia de primera línea, pero hay otras opciones disponibles para las personas que fracasan o no pueden tolerar la terapia. Las clases de estos fármacos incluyen la terapia hormonal exógena (teriparatida, calcitonina, estrógeno y vitamina D), moduladores selectivos del receptor de estrógenos e inhibidores de RANKL. La mayoría de estos fármacos inhiben la actividad de los osteoclastos para disminuir la resorción ósea. Una excepción notable es la teriparatida, que estimula la actividad de los osteoblastos para promover la formación de hueso. Los efectos adversos varían mucho entre las clases de fármacos.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Descripción General

La osteoporosis es un trastorno esquelético causado por el deterioro del tejido óseo, que conduce a la fragilidad de los huesos. Los fármacos antirresortivos se utilizan comúnmente en el tratamiento de la osteoporosis para prevenir la progresión de la enfermedad.

Patogénesis de la osteoporosis

  • Multifactorial
  • Generalmente es causada por un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso.
  • Si la reabsorción ósea > la formación de hueso, puede producirse osteoporosis.
  • Papel de la deficiencia de estrógenos:
    • ↑ Número de osteoclastos
    • ↓ Número de osteoblastos
    • ↑ Citocinas críticas para el reclutamiento de osteoclastos:
      • IL-1
      • IL-6
      • Factor de necrosis tumoral (TNF) -α
      • RANKL
    • ↓ Osteoprotegerina (OPG):
      • Liberada por preosteoblastos
      • Normalmente se une a RANKL y actúa como supresor endógeno de la función de los osteoclastos.

Fármacos antirresortivos

  • Los bifosfonatos se utilizan como terapia de primera línea.
  • Otros fármacos antirresortivos incluyen:
    • Hormonales:
      • Hormona paratiroidea (PTH)
      • Calcitonina
      • Vitamina D
      • Estrógeno
    • Moduladores selectivos del receptor de estrógenos
    • Inhibidores de RANKL
Mecanismos de acción de las diversas terapias para la osteoporosis

Mecanismos de acción de las diversas terapias para la osteoporosis
OPG: osteoprotegerina
MCSF: factor estimulante de colonias de macrófagos

Imagen por Lecturio.

Hormonales

Fármacos de esta clase

  • Teriparatida
  • Calcitonina

Farmacodinamia

Teriparatida:

  • Hormona PTH recombinante → se une a los receptores PTH tipo 1
  • Mecanismo de acción:
    • ↑ Absorción de calcio en los intestinos y en los riñones (reabsorción)
    • ↑ Número y supervivencia de osteoblastos → ↑ función de osteoblastos → formación de hueso
    • ↑ Expresión de RANKL → ↑ formación y función de los osteoclastos → resorción ósea
  • El efecto de la PTH depende del patrón de dosificación:
    • Intermitente, dosis baja: efecto anabólico (formación de hueso > reabsorción)
    • Exposición continua: efecto catabólico (reabsorción > formación ósea)
    • El razonamiento subyacente no está del todo claro.
  • Efecto fisiológico:
    • ↑ Densidad mineral ósea
    • ↑ Fuerza ósea

Calcitonina:

  • Normalmente es producida por las células C en la glándula tiroides.
  • Calcitonina exógena:
    • Más comúnmente de salmón
    • Más potente que la calcitonina humana:
      • ↑ Afinidad por los receptores de calcitonina
      • Menor tasa de aclaramiento
  • Mecanismo de acción:
    • ↓ Reabsorción de calcio y fosfato en el riñón.
    • Se opone a la acción de la PTH
    • Inhibe la actividad de los osteoclastos → ↓ resorción ósea
    • Permite un ↑ neto en la mineralización ósea (indirectamente)
  • Efecto fisiológico: ↑ densidad ósea

Farmacocinética

Teriparatida:

  • Absorción: ↑ biodisponibilidad cuando se administra por vía subcutánea.
  • Metabolismo: hepático a través de proteólisis.
  • Excreción: orina

Calcitonina:

  • Absorción:
    • Rápida
    • Presentaciones:
      • Subcutánea
      • IM
      • Intranasal
  • Metabolismo:
    • Degradado en:
      • Riñones (principalmente)
      • Sangre
      • Tejidos
    • Metabolitos inactivos
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • La teriparatida se usa para el tratamiento de la osteoporosis.
    • Para hombres y mujeres posmenopáusicas que:
      • Tienen una enfermedad grave
      • Tienen ↑ riesgo de fractura
      • No pueden tolerar la terapia con bifosfonatos.
      • Fallan otras terapias
    • No es una terapia de primera línea debido a:
      • ↑ Costo
      • Problemas de seguridad a largo plazo
    • Se debe tener una ingesta adecuada de calcio y vitamina D
    • Beneficio: ↓ riesgo de fracturas (notablemente, tanto de cadera como vertebrales)
  • Calcitonina:
    • Osteoporosis:
      • Para mujeres posmenopáusicas (> 5 años después de la menopausia)
      • No es tan eficaz como otras terapias; por lo tanto, no es comúnmente usada
      • Beneficio: ↓ riesgo de fracturas vertebrales
    • Hipercalcemia:
      • Conduce a una rápida ↓ de los niveles de calcio sérico
      • Terapia complementaria
    • Enfermedad de Paget (si es intolerante o no responde a otras terapias)

Efectos adversos

Teriparatida:

  • Cefalea
  • Náuseas
  • Hipercalcemia
  • Hipercalciuria
  • Empeoramiento de la calcifilaxis
  • Hipotensión
  • Taquicardia
  • Anafilaxia y angioedema
  • ↑ Riesgo de osteosarcoma

Calcitonina:

  • Rinitis
  • Epistaxis
  • Enrojecimiento
  • Mareo
  • ↑ Riesgo de cáncer
  • Hipocalcemia
  • Reacciones alérgicas:
    • Broncoespasmo
    • Anafilaxia
    • Sarpullido

Contraindicaciones

Teriparatida:

  • Hiperparatiroidismo
  • Otras afecciones hipercalcémicas, que incluyen:
    • Enfermedad granulomatosa crónica
    • Hipercalcemia maligna
  • Personas con ↑ riesgo de osteosarcoma

Calcitonina:

  • Hipocalcemia
  • Se debe realizar una prueba cutánea en personas que puedan tener hipersensibilidad.

Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos

Fármacos de esta clase

  • Raloxifeno
  • Tamoxifeno (no se usa generalmente para el tratamiento de la osteoporosis)

Farmacodinamia

  • Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos se unen selectivamente a los receptores de estrógeno.
  • El raloxifeno puede actuar como agonista o antagonista de estrógenos (según el tejido):
    • Agonista:
      • Hueso
      • Hígado
      • Sistema cardiovascular
    • Antagonista:
      • Mamas
      • Útero
  • En el hueso:
    • ↓ Actividad de osteoclastos
    • ↓ Número de osteoclastos
    • ↓ IL-6 y TNF-α
    • Efecto fisiológico:
      • ↓ Reabsorción ósea
      • ↑ Densidad ósea

Farmacocinética

La farmacocinética del raloxifeno es la siguiente:

  • Absorción:
    • Oral
    • Rápida
  • Distribución:
    • Altamente unido a la albúmina
    • No se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés)
  • Metabolismo:
    • Metabolismo de primer paso en el hígado
    • Sufre glucuronidación
  • Excreción: principalmente en las heces.

Indicaciones

  • Tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas:
    • Se prefiere el raloxifeno al tamoxifeno.
    • Puede ser elegido para mujeres con:
      • ↑ Riesgo de cáncer de mama
      • Intolerancia a los bifosfonatos
    • ↓ Riesgo de fracturas vertebrales
    • No es eficaz en mujeres premenopáusicas.
  • Tratamiento del cáncer de mama y reducción del riesgo (especialmente para el tamoxifeno)

Efectos adversos

Los siguientes efectos adversos están asociados con el uso de raloxifeno:

  • Sofocamientos
  • Calambres en las piernas
  • Artralgia
  • Edema periférico
  • ↑ Riesgo de eventos tromboembólicos:
    • Trombosis venosa profunda
    • Embolia pulmonar
    • Infarto
    • Trombosis de las venas retinianas

Contraindicaciones

  • Embarazo
  • Antecedentes de tromboembolismo

Inhibidores de RANKL

Fármacos de esta clase

El denosumab es el único fármaco de la clase de fármacos inhibidores de RANKL.

Farmacodinamia

  • Fisiología normal:
    • RANKL (un miembro de la superfamilia TNF) regula la remodelación ósea.
    • Los preosteoclastos expresan el receptor activador de los receptores del factor nuclear kappa-B (RANK) → activados por RANKL → maduración en osteoclastos
  • El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano → se une a RANKL → previene la unión a RANK
  • Imita el efecto de la OPG
  • Resulta en la ↓ la formación y función de los osteoclastos
    • ↓ Reabsorción ósea
    • ↑ Densidad ósea
Mecanismo de acción del denusomab

Mecanismo de acción del receptor activador del inhibidor de RANKL, denosumab:
El anticuerpo monoclonal se une al RANKL, evitando su unión al activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANK) en los preosteoclastos. Se inhibe la formación y función de los osteoclastos. Se debe tener en cuenta que la osteoprotegerina (OPG) tiene una función similar en el proceso de la regulación ósea.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Administrado como inyección subcutánea.
  • Vida media: 25-28 días
  • Lo más probable es que se someta a una depuración del sistema reticuloendotelial.

Indicaciones

  • Tratamiento de la osteoporosis:
    • Una opción para mujeres posmenopáusicas y para algunos grupos de hombres, incluidos aquellos con pérdida ósea debido a:
      • Glucocorticoides
      • Inhibidores de la aromatasa
      • Terapia de privación de andrógenos
    • Se utiliza en individuos que:
      • No pueden tolerar los bifosfonatos.
      • Estan en ↑ riesgo de fracturas
      • Tienen insuficiencia renal
    • No es utilizado en:
      • Terapia de primera línea
      • Mujeres premenopáusicas
      • Prevención
  • Indicaciones relacionadas con malignidad:
    • Metástasis óseas (para prevenir fracturas patológicas)
    • Tumor óseo de células gigantes (para personas que no pueden someterse a una cirugía)
    • Mieloma múltiple (para prevenir fracturas patológicas)
    • Hipercalcemia maligna (refractaria a la terapia con bifosfonatos)

Efectos adversos

  • ↑ Riesgo de infecciones, incluyendo:
    • Nasofaringitis
    • Sinusitis
    • Otitis
    • Gastroenteritis
    • Cistitis
  • Dolor musculoesquelético
  • Metabólicos:
    • Hipercolesterolemia
    • Hipofosfatemia
    • Hipocalcemia (particularmente en la enfermedad renal crónica)
  • Hueso:
    • Osteonecrosis de la mandíbula.
    • Fractura atípica de fémur
    • ↑ Riesgo de fractura vertebral tras la interrupción

Contraindicaciones

  • Embarazo
  • Hipocalcemia

Interacciones farmacológicas

  • Calcimiméticos: ↑ riesgo de hipocalcemia
  • Inmunosupresores: ↑ riesgo de infección grave

Comparación de las Clases de Fármacos Antirresortivos

La siguiente tabla compara los mecanismos de acción y los efectos adversos de las clases de fármacos utilizados para controlar y / o prevenir la osteoporosis:

Tabla: Comparación de las clases de fármacos antirresortivos
Clase del fármaco Mecanismo de acción Efectos adversos
Bifosfonatos
  • Se unen a los cristales de hidroxiapatita en la matriz ósea.
  • Fagocitado por osteoclastos
  • Desprendimiento de osteoclastos o apoptosis
  • ↓ Reabsorción ósea
  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Esofagitis
  • Necrosis avascular
  • Osteonecrosis de la mandíbula.
Hormonales Teriparatida
  • Hormona PTH recombinante
  • ↑ Absorción de calcio
  • ↑ Función de osteoblastos → formación de hueso
  • Dosificación baja intermitente: formación de hueso > reabsorción
  • Hipercalcemia
  • Hipercalciuria
  • ↑ Riesgo de osteosarcoma
Calcitonina
  • ↓ Reabsorción renal de calcio y fosfato
  • Se opone a la acción de la PTH
  • ↓ Actividad de osteoclastos
  • Rinitis
  • Epistaxis
  • ↑ Riesgo de cáncer
  • Hipocalcemia
  • Reacciones alérgicas
Vitamina D 3 (colecalciferol)
  • Promueve la absorción de calcio y fosfato en los intestinos.
  • Inhibe la liberación de PTH
  • Estimula los osteoblastos
  • Mejora la mineralización ósea.
  • Hipercalcemia
  • Hiperfosfatemia
Estrógeno
  • Bloquea la síntesis y los efectos de las interleucinas.
  • Induce la apoptosis de los osteoclastos
  • ↑ Expresión de OPG
  • Previene la formación y función de los osteoclastos
  • ↑ Riesgo de cáncer de mama
  • ↑ Riesgo de accidente cerebrovascular
  • ↑ Riesgo de TEV
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos
  • Agonista del receptor de estrógeno en el hueso
  • ↓ Actividad de osteoclastos
  • Sofocamientos
  • ↑ Riesgo de TEV
Inhibidores de RANKL
  • Evitan la unión de RANKL a RANK en los preosteoclastos
  • Previenen la formación y función de los osteoclastos
  • ↑ Riesgo de infección
  • Hipocalcemia
  • Osteonecrosis de la mandíbula.
  • Fractura atípica de fémur
TEV: tromboembolismo venoso
OPG: osteoprotegerina
RANK: receptor activador del factor nuclear kappa-B
PTH: hormona paratiroidea

Referencias

  1. Katzung, B., Trevor, A. (2020). Basic and Clinical Pharmacology 15e (15th ed.). McGraw-Hill Education.
  2. Medical Students – Medscape. (2021, September 14). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
  3. Quintanilla Rodriguez, B.S., Correa, R. (2021) Raloxifene. In StatPearls [Internet] StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544233/
  4. Hildebrand, G.K., Kasi, A. (2020). Denosumab. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535388/
  5. Junaid, Z., Patel, J. (2021) Cinacalcet. In StatPearls [Internet] StatPearls Publishing. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557658/
  6. Rosen, HN (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
  7. Rosen, HN (2020). Denosumab for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/denosumab-for-osteoporosis
  8. Rosen, CJ (2021). Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein analog for osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/parathyroid-hormone-parathyroid-hormone-related-protein-analog-for-osteoporosis
  9. Rosen, HN (2020). Calcitonin in the prevention and treatment of osteoporosis. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/calcitonin-in-the-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
  10. Caeiro Rey, J.R., et al. (2009). Raloxifene: Mechanism of action, effects on bone tissue, and applicability in clinical traumatology practice. The Open Orthopaedics Journal, vol. 3, pp. 14–21. Retrieved September 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687107/

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