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Osteogenesis Imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI), ou "doença dos ossos frágeis", é uma doença genética rara do tecido conjuntivo caracterizada por uma fragilidade óssea grave. Embora a OI seja considerada uma única doença, inclui mais de 16 genótipos e fenótipos clínicos com diferentes graus de gravidade dos sintomas. Destes 16, os tipos I-IV são os mais comuns. Devido à raridade da OI, esta é considerada uma "doença órfã" nos Estados Unidos. O diagnóstico é feito clinicamente, através da história e do exame objetivo, e é confirmado com achados imagiológicos e análise do DNA. Embora não haja uma cura definitiva, o tratamento é de suporte, geralmente envolvendo bisfosfonatos, e foca-se na redução da dor, redução da frequência de fraturas, redução da deformidade óssea e aumento da deambulação. O prognóstico é variável, dependendo do tipo de OI.

Última atualização: Mar 24, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Osteogenesis imperfecta (OI) é uma doença hereditária do tecido conjuntivo caracterizada por défices na formação óssea e fragilidade óssea grave.

Epidemiologia

  • Causa genética mais comum da osteoporose
  • Incidência:
    • Total: 1 em 20.000 nascimentos
    • Tipo I: 1 em 15,000 a 1 em 20,000 nascimentos
    • Tipo II: 1 em 60.000 nascimentos
    • Tipos III e IV: desconhecido, muito baixo
  • A distribuição é semelhante em todo o mundo.
  • Os sexos masculino e feminino são igualmente afetados.

Etiologia

  • Mutações nos genes que codificam o colagénio tipo 1 (COL1A1 e COL1A2):
    • 90% de todos os casos
    • Classificados como tipos I-IV
  • Outras mutações (10%):
    • Defeitos pós-tradução
    • Defeitos do complexo de 3-prolil-hidroxilação
    • Outras proteínas envolvidas na formação óssea e na homeostasia
Tabela: Principais mutações patológicas, modos de hereditariedade e fenótipos para os tipos de OI I-IV
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Gene mutado COL1A1, COL1A2 (cadeias de colagénio tipo 1 alfa 1 e 2) COL1A1, COL1A2, e CRTAP (proteína associada à cartilagem) COL1A1, COL1A2 COL1A1, COL1A2
Hereditariedade Autossómica dominante Autossómica dominante E autossómica recessiva Autossómica dominante Autossómica dominante
Defeito Mutações frameshift nas cadeias de colagénio tipo 1 alfa 1 e 2 levando a uma diminuição das quantidades normais de colagénio Interrupção da formação da estrutura da tripla hélice de colagénio, levando a pouco ou nenhum colagénio normal Mutações que causam defeitos proteicos estruturais que levam a patologias graves Mutações que causam defeitos proteicos estruturais levando a uma patologia mínima ou ligeira

Fisiopatologia

  • Mutações nas cadeias alfa 1 ou alfa 2 de colagénio tipo 1:
    • Diminuição da quantidade de colagénio tipo 1 (tipo I)
    • Disrupção da tripla hélice de colagénio tipo 1 (tipo II)
    • Defeitos proteicos estruturais no colagénio tipo 1 (tipo III e IV)
  • Aumento das quantidades de colagénio tipo III e IV no tecido ósseo
  • Aumento da atividade dos osteoclastos e diferenciação anormal dos osteoblastos
  • Redução da deposição de cristais de hidroxiapatite e hipermineralização óssea paradoxal
  • Crescimento ósseo global anormal: diminuição das trabéculas ósseas e da espessura cortical
  • Fraturas com o movimento normal e atividades de muito baixo impacto, com um processo de cura normal

Apresentação Clínica

  • Gravidade variável
  • O tipo II morre in utero ou na primeira infância.
  • Apresenta-se com extensão variável nos tipos I, III, e IV:
    • Excesso de fraturas ou fraturas atípicas
    • Baixa estatura
    • Escoliose
    • Deformidades cranianas basilares (podem causar compressão nervosa)
    • Esclera azul
    • Perda de audição
    • Dentinogénese imperfeita (dentes opalescentes)
    • Aumento da laxidão ligamentar
    • Vórmios (pequenos ossos perto das suturas cranianas)
    • Contusões fáceis
Tabela: Classificação da OI (formas I-IV) com base no padrão de hereditariedade e aparência clínica
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Descrição Não-deformante com esclera azul Letal no período perinatal Progressivamente deformante Variável com escleras normais
Severidade Ligeira Letal no período perinatal Grave Ligeira a moderada
Fraturas < 100 > 100 > 100 > 100
Deformidade óssea Incomum Grave Moderada a severa Ligeira a moderada
Estatura Normal a ligeiramente reduzida Severamente reduzida Reduzida Variável
Dentogénese imperfeita Variável Comum Comum Variável
Cor da esclera Azul Azul escura Azul Normal a cinzenta
Perda de audição Presente em aproximadamente 50% Frequente Variável

Diagnóstico

História

  • História de fraturas:
    • Fraturas múltiplas e recorrentes durante atividades de muito baixo impacto (por exemplo, mudança de fraldas)
    • Fraturas ósseas específicas:
      • Olecrânio
      • Transversa do úmero
      • Diáfise do úmero
    • Fraturas antes ou durante o nascimento
  • História de sintomas extraesqueléticos:
    • Perda de audição
    • Contusões fáceis
  • História familiar da doença ou achados sugestivos de doença não diagnosticada em parentes:
    • História familiar de fraturas múltiplas
    • História familiar de sintomas extraesqueléticos:
      • Perda de audição
      • Dentinogénese imperfeita
    • A ausência de história familiar não exclui a doença.
  • História de abuso de crianças: importante excluir em casos de fraturas

Exame físico

  • Achados no esqueleto:
    • Dentinogénese imperfeita: dentes translúcidos com coloração âmbar, azul ou cinzento
    • Genu varum (pernas arqueadas): curvatura externa nos joelhos
    • Escoliose
    • Articulações laxas
    • Deformidade dos membros (particularmente curvatura do fémur)
  • Achados extraesqueléticas:
    • Hemorragia prolongada das feridas
    • Contusões fáceis
    • Esclera de cor azul
    • Problemas respiratórios/fadiga
    • Hipoacusia que pode ser de condução, neurossensorial ou mista (ossificação deficiente do ouvido médio)
    • Fraqueza muscular
    • Baixa estatura (mais comum em casos graves)

Exames laboratoriais

  • Exames de sangue:
    • Habitualmente normais
    • A fosfatase alcalina pode estar aumentada.
    • ↓ Marcadores de formação óssea, ↑ marcadores de reabsorção óssea
  • Urina: pode haver hipercalciúria com função renal normal.
  • Biópsia:
    • Colagénio: a cultura de fibroblastos in vitro mostra uma organização/estrutura anormal.
    • Histologia óssea:
      • Mostra uma estrutura óssea desorganizada
      • Diminuição do tamanho e do número de trabéculas ósseas
      • Aumento dos osteoblastos e osteoclastos
  • Estudos genéticos:
    • Não há nenhum teste comercial amplamente disponível
    • Teste de DNA genómico para mutações em COL1A1 e COL1A2
  • Testes pré-natais:
    • Biópsia de vilosidades coriónicas
    • Amniocentese

Imagiologia

  • Ecografia pré-natal: evidência de deformidades ósseas
  • Achados do raio-X sugestivas de OI:
    • Fraturas múltiplas em vários estádios de cura
    • Cordões ósseos finos e metáfises alargadas
    • Baixa densidade óssea
    • Fémures curvos
    • Ossos vórmio
    • Vértebras bicôncavas
    • Pernas arqueadas (tíbias em sabre)
    • Coxa vara
    • Cifoescoliose
    • Platispondilia
Tabela: Achados imagiológicos de OI (tipos I-IV)
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Achados imagiológicos do crânio Ossos intra-suturais Hipomineralização; áreas calcificadas Ossos intra-suturais Ossos intra-suturais (às vezes)
Achados imagiológicos da coluna vertebral Vértebras bicôncavas (adultos) Corpos vertebrais alargados (platispondilia) Vértebras bicôncavas; cifoscoliose Vértebras bicôncavas
Achados imagiológicos dos membros Corticais finas Fémures gravemente deformados Metáfises em forma de arco, abaulados, corticais finas Corticais finas
Outros achados imagiológicos Osteopenia Costelas pequenas, em contas (patognomónicas) Costelas finas, osteoporose grave Protrusio acetabuli num subconjunto

Tratamento

Não há cura definitiva para a OI.

Objetivos da terapêutica

  • Reduzir a dor
  • Reduzir as fraturas
  • Reduzir a deformidade óssea
  • Aumentar a deambulação/independência

Alterações do estilo de vida

  • Suporte do peso controlado
  • Exercícios seguros para melhorar a força muscular e óssea
  • Dieta rica em cálcio e vitamina D
  • Evitar o álcool e a cafeína
  • Os corticosteroides são contraindicados.
  • Prevenção da inalação ativa ou passiva do fumo de cigarro

Terapêutica de suporte

  • Gessos e talas
  • Aparelhos de suporte
  • Fisioterapia
  • Implantação de cavilhas nas pernas ou braços
  • Tratamento dentário
  • Aparelhos auditivos
  • Coroas para dentes frágeis
  • Ajudas de mobilidade (por exemplo, muletas, bengalas, cadeiras de rodas, andarilhos)
  • Oxigénio suplementar
  • Aconselhamento genético para pais que estejam a considerar futuras gravidezes

Bisfosfonatos (pamidronato)

  • Inibir o turnover/reabsorção ósseo
  • Mostraram reduzir as taxas de fratura
  • O efeito a longo prazo sobre outros sintomas esqueléticos (escoliose, deformidade) não é claro.

Terapêutica cirúrgica

  • Reparação de fraturas
  • Correção de deformidades

Prognóstico

  • Grave limitação funcional e diminuição da qualidade de vida
  • Os casos do tipo I podem atingir um tempo de vida completo.
  • Os casos do tipo II morrem no período pré-natal ou no 1º ano de vida.
  • Os casos dos tipos III e IV requerem ajuda para caminhar, mas podem atingir autonomia na deambulação doméstica e na comunidade.

Diagnóstico Diferencial

  • Abuso de crianças: definido pelo governo dos EUA como “qualquer ato ou falha recente de um dos pais ou cuidador, que resulte em morte, dano físico ou emocional grave, abuso ou exploração sexual, ou um ato ou falha em agir que apresente um risco iminente de dano grave”. Crianças vítimas de abuso físico podem apresentar fraturas recorrentes e visitas ao serviço de urgência (SU). Sinais antigos e recentes de traumatismo infligido são mais indicativos de um diagnóstico de abuso infantil.
  • Raquitismo: uma doença do osso em crescimento causada pela mineralização óssea inadequada devido à deficiência de vitamina D. O raquitismo apresenta-se com fraturas recorrentes, deformidades nos membros, aumento da fosfatase alcalina e anomalias dentárias em alguns casos, mas não apresenta perda auditiva e esclera azul.
  • Osteomalácia: uma condição de diminuição da densidade óssea em adultos que tende a aparecer antes do desenvolvimento da osteoporose. A osteomalácia apresenta fraturas e aumento da fosfatase alcalina, mas sem perda auditiva ou esclera azul.
  • Doença de Paget do osso: doença caracterizada pelo aumento e remodelação anormal do tecido ósseo que se apresenta com fraturas, deformidades ósseas, curvatura de ossos longos, aumento da fosfatase alcalina e perda auditiva de condução. No entanto, 20% dos casos são assintomáticos e o diagnóstico pode ser feito incidentalmente, enquanto é feita uma investigação noutro contexto.

Referências

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