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Osteogénesis Imperfecta

La osteogénesis imperfecta, o "enfermedad de los huesos frágiles", es un trastorno genético raro del tejido conectivo caracterizado por una grave fragilidad ósea. Aunque la osteogénesis imperfecta se considera una sola enfermedad, incluye más de 16 genotipos y fenotipos clínicos con diferente gravedad de los síntomas. De estos 16, los tipos I–IV son los más comunes. Debido a la rareza de la osteogénesis imperfecta, esta se considera una "enfermedad huérfana" en Estados Unidos. El diagnóstico se realiza clínicamente, a través de los antecedentes y el examen físico, y se confirma mediante hallazgos radiológicos y análisis de ADN. Aunque no existe una cura definitiva, el tratamiento es de soporte, generalmente con bifosfonatos, y se enfoca en reducir el dolor, disminuir la frecuencia de las fracturas, reducir la deformidad ósea y aumentar la deambulación. El pronóstico es variable, dependiendo del tipo de osteogénesis imperfecta.

Última actualización: Mar 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La osteogénesis imperfecta es un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por la alteración de la formación de los huesos y una grave fragilidad ósea.

Epidemiología

  • Causa genética más común de la osteoporosis
  • Incidencia:
    • En general: 1 de cada 20 000 nacimientos
    • Tipo I: 1 de cada 15 000 a 1 de cada 20 000 nacimientos
    • Tipo II: 1 de cada 60 000 nacimientos
    • Tipos III y IV: desconocida, muy baja
  • La distribución es similar a nivel mundial.
  • Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados.

Etiología

  • Mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipo 1 (COL1A1 y COL1A2):
    • 90% de los casos
    • Clasificados como tipos I–IV
  • Otras mutaciones (10%):
    • Defectos postraduccionales
    • Defectos en el complejo de 3-prolil-hidroxilación
    • Otras proteínas que intervienen en la formación y homeostasis del hueso
Tabla: Principales mutaciones patológicas, modos de herencia y fenotipos de los tipos I–IV de osteogénesis imperfecta
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Gen mutado COL1A1, COL1A2 (cadenas de colágeno tipo 1 alfa 1 y 2) COL1A1, COL1A2 y CRTAP (proteína asociada al cartílago) COL1A1, COL1A2 COL1A1, COL1A2
Modalidad de herencia Autosómica dominante Autosómica dominante y autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica dominante
Defecto Mutaciones por desplazamiento del marco de lectura en las cadenas alfa 1 y 2 del colágeno tipo 1 que dan lugar a una disminución de las cantidades de colágeno normal Formación alterada de la estructura de triple hélice del colágeno, lo que lleva a que el colágeno normal sea escaso o nulo Mutaciones que causan defectos estructurales de las proteínas que conducen a una patología grave Mutaciones que causan defectos estructurales de las proteínas que conducen a una patología mínima o leve

Fisiopatología

  • Mutaciones en las cadenas alfa 1 o alfa 2 del colágeno tipo 1:
    • Disminución de la cantidad de colágeno tipo 1 (tipo I)
    • Interrupción de la triple hélice del colágeno tipo 1 (tipo II)
    • Defectos de la proteína estructural del colágeno tipo 1 (tipo III y IV)
  • Aumento de las cantidades de colágeno de tipo III y IV en el tejido óseo
  • Aumento de la actividad de los osteoclastos y diferenciación anormal de los osteoblastos
  • Mala deposición de cristales de hidroxiapatita e hipermineralización ósea paradójica
  • Crecimiento óseo globalmente anormal: disminución de las trabéculas óseas y del grosor cortical
  • Fracturas con movimiento normal y actividades de muy bajo impacto, con un proceso de curación normal

Presentación Clínica

  • Gravedad variable
  • El tipo II fallece in utero o en la infancia temprana.
  • Presente en grado variable en los tipos I, III y IV:
    • Fracturas excesivas o atípicas
    • Baja estatura
    • Escoliosis
    • Deformidades craneales basilares (pueden provocar la compresión de nervios)
    • Escleróticas azules
    • Pérdida de la audición
    • Dentinogénesis imperfecta (dientes opalescentes)
    • Aumento de la laxitud de los ligamentos
    • Huesos de Wormian (huesos pequeños cerca de las suturas craneales)
    • Equimosis de fácil aparición
Tabla: Clasificación de la osteogénesis imperfecta (formas I–IV) según el patrón de herencia y el aspecto clínico
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Descripción No deformante con esclerótica azul Letal desde el punto de vista perinatal Deformación progresiva Variable con escleróticas normales
Gravedad Leve Letal en el período perinatal Severa De leve a moderada
Fracturas < 100 > 100 > 100 > 100
Deformación ósea Inusual Severa Moderada a severa De leve a moderada
Estatura Normal a ligeramente reducida Muy reducida Reducida Variable
Dentogénesis imperfecta Variable Común Común Variable
Color de las escleróticas Azul Azul oscuro Azul Normal a gris
Pérdida de la audición Presente en aproximadamente el 50% Frecuente Variable

Diagnóstico

Antecedentes

  • Antecedentes de fracturas:
    • Fracturas múltiples y recurrentes durante actividades de muy bajo impacto (e.g., cambio de pañales)
    • Fracturas óseas específicas:
      • De la apófisis del olécranon
      • Transversa del húmero
      • Diafisaria del húmero
    • Fracturas antes o durante el parto
  • Antecedentes de síntomas extraesqueléticos:
    • Pérdida de la audición
    • Equimosis de fácil aparición
  • Antecedentes familiares de la enfermedad o hallazgos que sugieran una enfermedad no diagnosticada en los familiares:
    • Antecedentes familiares de múltiples fracturas
    • Antecedentes familiares de síntomas extraesqueléticos:
      • Pérdida de la audición
      • Dentinogénesis imperfecta
    • La falta de antecedentes familiares no descarta la enfermedad.
  • Antecedentes de maltrato infantil: importante descartar en casos de fracturas

Examen físico

  • Hallazgos esqueléticos:
    • Dentinogénesis imperfecta: dientes translúcidos con coloración ámbar, azul o gris
    • Genu varo (piernas arqueadas): inclinación hacia afuera de las rodillas
    • Escoliosis
    • Articulaciones laxas
    • Deformación de las extremidades (especialmente el arqueo del fémur)
  • Hallazgos extraesqueléticos:
    • Hemorragia prolongada de las zonas lesionadas
    • Equimosis de fácil aparición
    • Esclerótica de color azul
    • Problemas respiratorios/fatiga
    • Hipoacusia que puede ser conductiva, neurosensorial o mixta (osificación deficiente del oído medio)
    • Debilidad muscular
    • Baja estatura (más frecuente en los casos graves)

Pruebas de laboratorio

  • Análisis de sangre:
    • Generalmente normal
    • La fosfatasa alcalina puede estar aumentada.
    • ↓ Marcadores de formación ósea, ↑ marcadores de resorción ósea
  • Orina: puede haber hipercalciuria con función renal normal.
  • Biopsia:
    • Colágeno: el cultivo de fibroblastos in vitro muestra una organización/estructura anormal.
    • Histología ósea:
      • Muestra una estructura ósea desorganizada
      • Disminución del tamaño y del número de trabéculas óseas
      • Aumento de osteoblastos y osteoclastos
  • Estudios genéticos:
    • No hay pruebas comerciales ampliamente disponibles
    • Pruebas de ADN genómico para detectar mutaciones en COL1A1 y COL1A2
  • Pruebas prenatales:
    • Muestra de vellosidades coriónicas
    • Amniocentesis

Imagenología

  • Ultrasonido prenatal: evidencia de deformidades óseas
  • Hallazgos radiográficos sugestivos de osteogénesis imperfecta:
    • Múltiple fracturas en diversos estados de curación
    • Corticales óseas delgadas y metáfisis ensanchada
    • Baja densidad ósea
    • Fémures arqueados
    • Huesos «wormianos»
    • Vértebras de «bacalao»
    • Espinillas de sable
    • Coxa vara
    • Cifoescoliosis
    • Platispondilia
Tabla: Hallazgos radiográficos de la osteogénesis imperfecta (tipos I–IV)
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Hallazgos radiográficos del cráneo Huesos intrasuturales Submineralización; zonas calcificadas Huesos intrasuturales Huesos intrasuturales (a veces)
Hallazgos radiográficos de la columna vertebral Vértebras bicóncavas (adultos) Cuerpos vertebrales ensanchados (platispondilia) Vértebras bicóncavas; cifoescoliosis Vértebras bicóncavas
Hallazgos radiográficos de las extremidades Corticales finas Fémures severamente deformados Metáfisis acampanadas, arqueadas, corticales delgadas Corticales finas
Otros hallazgos radiográficos Osteopenia Costillas pequeñas y en cuentas (patognomónico) Costillas delgadas, osteoporosis severa Protrusión del acetábulo en un subgrupo

Tratamiento

No existe una cura definitiva para la osteogénesis imperfecta.

Objetivos de la terapia

  • Reducir el dolor
  • Reducir las fracturas
  • Reducir la deformación ósea
  • Aumentar la deambulación/independencia

Modificaciones del estilo de vida

  • Carga de peso controlada
  • Ejercicios seguros para mejorar la fuerza muscular y ósea
  • Dieta rica en calcio y vitamina D
  • Evitar el alcohol y la cafeína
  • Los esteroides están contraindicados.
  • Evitar la inhalación activa o pasiva del humo del cigarrillo

Tratamiento de soporte

  • Yesos y férulas
  • Dispositivos ortopédicos
  • Fisioterapia
  • Implantación de placas en piernas o brazos
  • Examen dental
  • Auxiliares auditivos
  • Coronas para dientes frágiles
  • Dispositivos para ayudar a la movilidad (e.g., muletas, bastones, sillas de ruedas, andadores)
  • Oxígeno suplementario
  • Asesoramiento genético para los padres que se plantean futuros embarazos

Bifosfonatos (pamidronato)

  • Inhiben el recambio/resorción ósea
  • Se ha demostrado que reducen las tasas de fractura
  • El efecto a largo plazo sobre otros síntomas esqueléticos (escoliosis, deformidad) no está claro.

Tratamiento quirúrgico

  • Reparación de fracturas
  • Corrección de deformidades

Pronóstico

  • Limitación funcional severa y disminución de la calidad de vida
  • Los casos de tipo I pueden alcanzar una vida útil completa.
  • Los casos de tipo II mueren prenatalmente o en el 1er año de vida.
  • Los casos de tipo III y IV requieren dispositivos de ayuda para caminar, pero pueden alcanzar la capacidad de deambulación en el hogar y en la comunidad.

Diagnóstico Diferencial

  • Abuso infantil: definida por el gobierno de EE. UU. como «cualquier acto u omisión reciente por parte de un padre o cuidador, que tenga como resultado el fallecimiento, el daño físico o emocional grave, el abuso o explotación sexual, o un acto u omisión que presente un riesgo inminente de daño grave». Los niños víctimas de abusos físicos pueden presentar fracturas recurrentes y visitas a la sala de emergencias. Los signos antiguos y recientes de traumatismo infligido son más indicativos del diagnóstico de maltrato infantil.
  • Raquitismo: enfermedad del hueso en crecimiento causada por una mineralización ósea inadecuada debido a la deficiencia de vitamina D. El raquitismo se presenta con fracturas recurrentes, deformidades de las extremidades, aumento de la fosfatasa alcalina y anomalías dentales en algunos casos, pero no muestra pérdida de audición ni escleróticas azules.
  • Osteomalacia: afección de disminución de la densidad ósea en adultos que suele aparecer antes del desarrollo de la osteoporosis. La osteomalacia muestra fracturas y aumento de la fosfatasa alcalina, pero no hay pérdida de audición ni escleróticas azules.
  • Enfermedad ósea de Paget: trastorno caracterizado por aumento y remodelación anormal del tejido óseo que se presenta con fracturas, deformidad ósea, arqueamiento de los huesos largos, aumento de la fosfatasa alcalina y pérdida de audición conductiva. Sin embargo, el 20% de los casos son asintomáticos y el diagnóstico puede hacerse de forma incidental al investigar a estos pacientes por otra cosa.

Referencias

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