Neuroblastoma

Descrição Geral

Definição

O neuroblastoma, um tumor sólido maligno extracraniano, é uma neoplasia neuroendócrina originada de células-tronco do sistema nervoso simpático (neuroblastos).

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Prevalência: 1 em 8.000-10.000 crianças
• A neoplasia mais comum em bebés
• 3ª neoplasia mais comum em crianças < 14 anos de idade, após tumores do SNC e leucemia
• A maioria dos pacientes tem doença metastática no momento do diagnóstico.
• Idade média ao diagnóstico: 1-3 anos
• Mais comum em meninos do que meninas

Etiologia e patogénese

Os neuroblastomas desenvolvem-se a partir de mutações em células primitivas dos gânglios simpáticos (que incluem a medula suprarrenal). As células são conhecidas como neuroblastos e derivam das células da crista neural.

• Síndromes genéticas associadas a neuroblastoma:
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann
  • Neurofibromatose tipo 1
  • Doença de Hirschsprung
  • Síndrome de Turner
• Fatores de risco maternos:
  • Uso de opioides
  • Deficiência de folato
  • Diabetes mellitus gestacional
• Genética:
  • Amplificação do proto-oncogene N-Myc: fator de transcrição promotor do crescimento, cuja superexpressão causa proliferação celular desregulada
  • Deleção da região cromossômica 1p: O gene supressor tumoral KIF1B está presente nesta região cromossômica.
  • Suspeita-se que as mutações no gene da cinase de linfoma anaplásico (ALK, pela sigla em inglês) tenham um papel importante em alguns casos.
• Metástases:
  • Disseminação linfática e hematogénica
  • Mais vezes para o osso, medula óssea, fígado e pele

Apresentação Clínica

• Sintomas inespecíficos:
  • Febre baixa
  • Anorexia e perda de peso
  • Hipertensão:
    • Mais comumente causada por compressão da artéria renal por neuroblastoma
    • A compressão arterial renal ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
    • O SRAA ativado causa vasoconstrição e retenção de sódio.
    • Menos comumente causada pela secreção de catecolaminas do neuroblastoma
• Sintomas específicos do local da doença primária:
  • Abdómen (65% de todos os neuroblastomas):
    • Massa irregular no flanco que cruza a linha média (ao contrário do tumor de Wilms, que não cruza a linha média)
    • Dor abdominal
    • ⅔ dos tumores abdominais são nas glândulas suprarrenais
  • Peito (15% dos neuroblastomas):
    • Os tumores surgem dos gânglios paravertebrais.
    • Dor nas costas, fraqueza e perda sensorial devido à compressão da medula espinhal
    • Falta de ar e estridor inspiratório devido à compressão traqueal
  • Pescoço (5% dos neuroblastomas):
    • Síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose) devido à compressão do plexo simpático
    • Heterocromia: cores diferentes da íris
    • Nódulos sob a pele
• Sintomas de doença metastática:
  • Órbita: equimose periorbitária (“olhos de guaxinim”) devido a hemorragia no tecido mole periorbitário
  • Dor óssea
  • Equimoses ou hemorragia fáceis
  • Hepatomegalia
• Síndromes paraneoplásicas:
  • Síndrome opsoclonia-mioclonia (síndrome dos olhos dançantes-pés dançantes): caracterizada por movimentos oculares irregulares, ataxia e movimentos rítmicos e bruscos dos membros
  • Hipertensão: devido à secreção de catecolaminas
  • Diarreia: devido à produção de peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

Diagnóstico

Exames laboratoriais

A suspeita diagóstica baseia-se na história e nos achados do exame objetivo. Os exames laboratoriais chave para os neuroblastomas mostram evidência de elevação das catecolaminas. A imagiologia é usada para identificar o tumor, e é necessário biópsia para o diagnóstico definitivo.

Exames laboratoriais

• Urina: aumento dos produtos de degradação de catecolaminas na urina de 24 horas
• Sangue:
  • Aumento da enolase específica do neurónio (NSE)
  • Aumento da ferritina e lactato desidrogenase (LDH)
  • Hemograma: ↓ das contagens celulares (por exemplo, anemia, trombocitopenia) sugerem metástase da medula óssea
  • Os testes de função renal podem estar alterados se houver metástases renais.
  • Os testes de função hepática podem estar alterados se houver metástases hepáticas.

Estudos de imagem

1. Ecografia abdominal para identificar neuroblastoma na medula adrenal; os achados comuns incluem:
   • Massa heterogénia
   • Vascularização interna
   • Calcificações
2. RM ou TC:
   • Estudos de imagem alternativos à ecografia abdominal para procurar a doença primária
   • Usados para avaliar a extensão das metástases
   • Úteis no planeamento cirúrgico
3. Scan de metaiodobenzilguanidina (MIBG, pela sigla em inglês):
   • MIBG é quimicamente semelhante à norepinefrina.
   • O MIBG é captado por células de neuroblastoma ou feocromocitoma.
   • Usado para procurar doença metastática (principalmente nos ossos)

Biópsia

• A biópsia do tumor primário confirma o diagnóstico.
• A amostra é avaliada para:
  • Amplificação do proto-oncogene MYCN
  • Positividade de NSE e bombesina
  • Pseudorosetas de Homer Wright:
    • Pequenas células redondas e azuis
    • Células tumorais ao redor do neurópilo
    • Visto no neuroblastoma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos
• A biópsia da medula óssea também está indicada como parte do estadiamento.

Estadiamento: International Neuroblastoma Staging System (INSS)

Existem múltiplos sistemas de estadiamento, mas o INSS é um dos mais comuns, São necessários imagiologia do corpo, uma biópsia do tumor primário, biópsia da medula óssea e scan ósseo:

• Estádio 1:
  • Doença maligna localizada
  • Sem metástase em gânglios linfáticos ipsilaterais
• Estádio 2A:
  • Doença maligna localizada com ressecção incompleta
  • Sem metástase em gânglios linfáticos ipsilaterais
• Estádio 2B:
  • Doença maligna localizada
  • Metástase ganglinar ipsilateral
• Estádio 3:
  • Doença maligna com metástase ganglionar contralateral
  • Tumor que cruza a linha média
  • Tumor com envolvimento ganglionar bilateral
• Estádio 4:
  • Doença maligna com metástase à distância (por exemplo, pele, fígado)
  • Metástases diferentes daquelas definidas no estádio 4S
• Estádio 4S: doença maligna em lactentes < 12 meses com metástase confinada à pele, fígado ou medula óssea

Tratamento e Progóstico

O manejo do neuroblastoma depende se o paciente é considerado um neuroblastoma de baixo, intermediário ou alto risco. A doença localizada é muitas vezes curável.

A estratificação de risco depende do estágio da malignidade no momento do diagnóstico, amplificação MYCN, deleção do cromossomo 1p e idade no momento do diagnóstico (idade tardia do diagnóstico = pior prognóstico).

Neuroblastoma de baixo risco

• Inclui:
  • Estádio 1
  • Estádio 2A e 2B sem amplificação de MYCN
  • Alguns estádio 4S sem amplificação de MYCN
• Tratamento:
  • Excisão cirúrgica para a maioria dos indivíduos
  • A observação pode ser adequada em alguns casos, em particular em bebés com doença localizada → taxas elevadas de regressão espontânea na população de lactentes
• Prognóstico: > 90% de sobrevivência

Neuroblastoma de risco intermediário

• Inclui:
  • Estádio 3 sem amplificação de MYCN e com histologia favorável
  • Estádio 4 em crianças < 12 meses sem amplificação de MYCN
  • Alguns estádio 4S sem amplificação de MYCN
• Quimioterapia
• +/- Excisão cirúrgica
• Considerar radioterapia se o neuroblastoma progredir após cirurgia e quimioterapia.
• Prognóstico: > 90% de sobrevivência (com tratamento)

Neuroblastoma de alto risco

• Inclui:
  • Estádios 2A, 2B, 3, 4 e 4S com amplificação de MYCN
  • Estádio 4 em crianças > 12-18 meses
• Quimioterapia: quimioterapia pré-operatória para ↓ o limiar do tumor primário e metastático
• Excisão cirúrgica
• Radioterapia
• Transplante de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas
• Terapia adicional:
  • Dinutuximab: anticorpo monoclonal contra gangliosídeo GD2 expresso em células de neuroblastoma
  • Fator de estimulação de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês)
  • Ácido cis-retinóico
• Prognóstico: 40%-50% de sobrevivência

Diagnóstico Diferencial

• Tumor de Wilms: neoplasia maligna, também conhecida como nefroblastoma, causada pela proliferação de blastema metanéfrico nos rins e a neoplasia renal mais comum em crianças. O tumor de Wilms geralmente se apresenta como uma massa abdominal firme, indolor e lisa que não cruza a linha média. O tumor é diagnosticado com ultrassonografia abdominal e estudos histopatológicos (a partir de biópsia ou ressecção). O tumor de Wilms é mais frequentemente tratado com nefrectomia e quimioterapia. Ao contrário do neuroblastoma, o tumor de WIlms raramente causa calcificação e é visto em crianças mais velhas (idade média de diagnóstico entre 3 e 5 anos de idade).
• Feocromocitoma: um tumor secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. A maioria desses tumores se origina na medula adrenal, mas também pode surgir dos gânglios simpáticos. Os sintomas incluem hipertensão episódica, taquicardia, cefaleia e sudorese. A tríade clássica de sintomas é cefaleia, sudorese e taquicardia. O feocromocitoma é diagnosticado medindo-se os produtos de degradação das catecolaminas (por exemplo, HVA, VMA, metanefrina) no sangue ou na urina de 24 horas, e diferencia-se do neuroblastoma na histologia. O tratamento é a excisão cirúrgica. Pacientes com ressecção completa têm bom prognóstico. Ao contrário do neuroblastoma, o feocromocitoma causa sintomas simpáticos significativos.
• Linfoma de Burkitt: um linfoma não-Hodgkin de células B que se apresenta em adolescentes e adultos jovens. Esta malignidade é causada pela desregulação do gene c-Myc . O linfoma de Burkitt apresenta-se como lesão mandibular na forma endêmica ou lesão pélvica ou abdominal na forma esporádica. O linfoma de Burkitt também pode estar associado ao HIV e ao EBV. A doença é diagnosticada com uma biópsia de linfonodo, que geralmente mostra um padrão de “céu estrelado” de macrófagos grandes, pálidos e de corpo tingível. O tratamento é principalmente quimioterapia. A taxa de cura é excelente com tratamento adequado. Ao contrário do neuroblastoma, os pacientes com linfoma de Burkitt são frequentemente imunocomprometidos (por exemplo, HIV) e presentes na adolescência ou na idade adulta jovem.