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Neuroblastoma

O neuroblastoma é uma malignidade que surge dos derivados das células da crista neural ao longo da cadeia simpática (neuroblastos) e é mais comumente localizado na medula adrenal. O tumor geralmente se apresenta na infância com uma massa no flanco que cruza a linha média. O neuroblastoma também pode se manifestar como síndrome paraneoplásica opsoclonia-mioclonia. O tumor é diagnosticado através de biópsia, e os dados de apoio incluem a medição dos produtos de degradação das catecolaminas, como ácido vanilmandélico (VMA) e ácido homovanílico (HVA) na urina. Estudos de imagem são necessários para localizar o tumor. O manejo depende de vários fatores, como o estágio da malignidade e a idade do paciente no momento do diagnóstico. O prognóstico é favorável nos estágios iniciais do neuroblastoma.

Última atualização: 24 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O neuroblastoma, um tumor sólido maligno extracraniano, é uma neoplasia neuroendócrina originada de células-tronco do sistema nervoso simpático (neuroblastos).

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Tabela: Classificação dos tumores do sistema nervoso
Categorias Tumores específicos
Tumores neuroepiteliais no SNC
  • Astrocitomas, incluindo glioblastoma multiforme
  • Oligodendroglioma
  • Ependimoma e tumores do plexo coróide
  • Meduloblastomas (tumores embrionários)
Tumores meníngeos
  • Meningiomas
  • Hemangioblastomas
Tumores da região selar
  • Craniofaringioma
  • Adenoma hipofisário
  • Pinealoma/pinealoblastoma
Linfoma primário do SNC Linfoma primário do SNC
Metástase para o cérebro (5x mais comum do que tumores cerebrais primários) Mais comumente decorrentes de:
  • Carcinomas de pulmão, mama e células renais
  • Melanoma
Tumores periféricos
  • Schwannomas, incluindo neuroma acústico
  • Neuroblastoma

Epidemiologia

  • Prevalência: 1 em 8.000-10.000 crianças
  • A neoplasia mais comum em bebés
  • 3ª neoplasia mais comum em crianças < 14 anos de idade, após tumores do SNC e leucemia
  • A maioria dos pacientes tem doença metastática no momento do diagnóstico.
  • Idade média ao diagnóstico: 1-3 anos
  • Mais comum em meninos do que meninas

Etiologia e patogénese

Os neuroblastomas desenvolvem-se a partir de mutações em células primitivas dos gânglios simpáticos (que incluem a medula suprarrenal). As células são conhecidas como neuroblastos e derivam das células da crista neural.

  • Síndromes genéticas associadas a neuroblastoma:
    • Síndrome de Beckwith-Wiedemann
    • Neurofibromatose tipo 1
    • Doença de Hirschsprung
    • Síndrome de Turner
  • Fatores de risco maternos:
    • Uso de opioides
    • Deficiência de folato
    • Diabetes mellitus gestacional
  • Genética:
    • Amplificação do proto-oncogene N-Myc: fator de transcrição promotor do crescimento, cuja superexpressão causa proliferação celular desregulada
    • Deleção da região cromossômica 1p: O gene supressor tumoral KIF1B está presente nesta região cromossômica.
    • Suspeita-se que as mutações no gene da cinase de linfoma anaplásico (ALK, pela sigla em inglês) tenham um papel importante em alguns casos.
  • Metástases:
    • Disseminação linfática e hematogénica
    • Mais vezes para o osso, medula óssea, fígado e pele

Apresentação Clínica

  • Sintomas inespecíficos:
    • Febre baixa
    • Anorexia e perda de peso
    • Hipertensão:
      • Mais comumente causada por compressão da artéria renal por neuroblastoma
      • A compressão arterial renal ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
      • O SRAA ativado causa vasoconstrição e retenção de sódio.
      • Menos comumente causada pela secreção de catecolaminas do neuroblastoma
  • Sintomas específicos do local da doença primária:
    • Abdómen (65% de todos os neuroblastomas):
      • Massa irregular no flanco que cruza a linha média (ao contrário do tumor de Wilms, que não cruza a linha média)
      • Dor abdominal
      • ⅔ dos tumores abdominais são nas glândulas suprarrenais
    • Peito (15% dos neuroblastomas):
      • Os tumores surgem dos gânglios paravertebrais.
      • Dor nas costas, fraqueza e perda sensorial devido à compressão da medula espinhal
      • Falta de ar e estridor inspiratório devido à compressão traqueal
    • Pescoço (5% dos neuroblastomas):
      • Síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose) devido à compressão do plexo simpático
      • Heterocromia: cores diferentes da íris
      • Nódulos sob a pele
  • Sintomas de doença metastática:
    • Órbita: equimose periorbitária (“olhos de guaxinim”) devido a hemorragia no tecido mole periorbitário
    • Dor óssea
    • Equimoses ou hemorragia fáceis
    • Hepatomegalia
  • Síndromes paraneoplásicas:
    • Síndrome opsoclonia-mioclonia (síndrome dos olhos dançantes-pés dançantes): caracterizada por movimentos oculares irregulares, ataxia e movimentos rítmicos e bruscos dos membros
    • Hipertensão: devido à secreção de catecolaminas
    • Diarreia: devido à produção de peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

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Diagnóstico

Exames laboratoriais

A suspeita diagóstica baseia-se na história e nos achados do exame objetivo. Os exames laboratoriais chave para os neuroblastomas mostram evidência de elevação das catecolaminas. A imagiologia é usada para identificar o tumor, e é necessário biópsia para o diagnóstico definitivo.

Exames laboratoriais

  • Urina: aumento dos produtos de degradação de catecolaminas na urina de 24 horas
  • Sangue:
    • Aumento da enolase específica do neurónio (NSE)
    • Aumento da ferritina e lactato desidrogenase (LDH)
    • Hemograma: ↓ das contagens celulares (por exemplo, anemia, trombocitopenia) sugerem metástase da medula óssea
    • Os testes de função renal podem estar alterados se houver metástases renais.
    • Os testes de função hepática podem estar alterados se houver metástases hepáticas.

Estudos de imagem

  1. Ecografia abdominal para identificar neuroblastoma na medula adrenal; os achados comuns incluem:
    • Massa heterogénia
    • Vascularização interna
    • Calcificações
  2. RM ou TC:
    • Estudos de imagem alternativos à ecografia abdominal para procurar a doença primária
    • Usados para avaliar a extensão das metástases
    • Úteis no planeamento cirúrgico
  3. Scan de metaiodobenzilguanidina (MIBG, pela sigla em inglês):
    • MIBG é quimicamente semelhante à norepinefrina.
    • O MIBG é captado por células de neuroblastoma ou feocromocitoma.
    • Usado para procurar doença metastática (principalmente nos ossos)

Biópsia

  • A biópsia do tumor primário confirma o diagnóstico.
  • A amostra é avaliada para:
    • Amplificação do proto-oncogene MYCN
    • Positividade de NSE e bombesina
    • Pseudorosetas de Homer Wright:
      • Pequenas células redondas e azuis
      • Células tumorais ao redor do neurópilo
      • Visto no neuroblastoma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos
  • A biópsia da medula óssea também está indicada como parte do estadiamento.
Aspecto macroscópico e histológico do neuroblastoma

Neuroblastoma na aparência macroscópica e histológica: imagens macroscópicas (esquerda) e microscópicas (direita) de neuroblastoma

Imagem: “Achados radiológicos e patológicos de um paraganglioma composto metastático com neuroblastoma em um homem: relato de caso” por Fritzsche FR, Bode PK, Koch S, Frauenfelder T. Licença: CC BY 2.0

Estadiamento: International Neuroblastoma Staging System (INSS)

Existem múltiplos sistemas de estadiamento, mas o INSS é um dos mais comuns, São necessários imagiologia do corpo, uma biópsia do tumor primário, biópsia da medula óssea e scan ósseo:

  • Estádio 1:
    • Doença maligna localizada
    • Sem metástase em gânglios linfáticos ipsilaterais
  • Estádio 2A:
    • Doença maligna localizada com ressecção incompleta
    • Sem metástase em gânglios linfáticos ipsilaterais
  • Estádio 2B:
    • Doença maligna localizada
    • Metástase ganglinar ipsilateral
  • Estádio 3:
    • Doença maligna com metástase ganglionar contralateral
    • Tumor que cruza a linha média
    • Tumor com envolvimento ganglionar bilateral
  • Estádio 4:
    • Doença maligna com metástase à distância (por exemplo, pele, fígado)
    • Metástases diferentes daquelas definidas no estádio 4S
  • Estádio 4S: doença maligna em lactentes < 12 meses com metástase confinada à pele, fígado ou medula óssea

Tratamento e Progóstico

O manejo do neuroblastoma depende se o paciente é considerado um neuroblastoma de baixo, intermediário ou alto risco. A doença localizada é muitas vezes curável.

A estratificação de risco depende do estágio da malignidade no momento do diagnóstico, amplificação MYCN, deleção do cromossomo 1p e idade no momento do diagnóstico (idade tardia do diagnóstico = pior prognóstico).

Neuroblastoma de baixo risco

  • Inclui:
    • Estádio 1
    • Estádio 2A e 2B sem amplificação de MYCN
    • Alguns estádio 4S sem amplificação de MYCN
  • Tratamento:
    • Excisão cirúrgica para a maioria dos indivíduos
    • A observação pode ser adequada em alguns casos, em particular em bebés com doença localizada → taxas elevadas de regressão espontânea na população de lactentes
  • Prognóstico: > 90% de sobrevivência

Neuroblastoma de risco intermediário

  • Inclui:
    • Estádio 3 sem amplificação de MYCN e com histologia favorável
    • Estádio 4 em crianças < 12 meses sem amplificação de MYCN
    • Alguns estádio 4S sem amplificação de MYCN
  • Quimioterapia
  • +/- Excisão cirúrgica
  • Considerar radioterapia se o neuroblastoma progredir após cirurgia e quimioterapia.
  • Prognóstico: > 90% de sobrevivência (com tratamento)

Neuroblastoma de alto risco

  • Inclui:
    • Estádios 2A, 2B, 3, 4 e 4S com amplificação de MYCN
    • Estádio 4 em crianças > 12-18 meses
  • Quimioterapia: quimioterapia pré-operatória para ↓ o limiar do tumor primário e metastático
  • Excisão cirúrgica
  • Radioterapia
  • Transplante de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas
  • Terapia adicional:
    • Dinutuximab: anticorpo monoclonal contra gangliosídeo GD2 expresso em células de neuroblastoma
    • Fator de estimulação de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês)
    • Ácido cis-retinóico
  • Prognóstico: 40%-50% de sobrevivência

Diagnóstico Diferencial

  • Tumor de Wilms: neoplasia maligna, também conhecida como nefroblastoma, causada pela proliferação de blastema metanéfrico nos rins e a neoplasia renal mais comum em crianças. O tumor de Wilms geralmente se apresenta como uma massa abdominal firme, indolor e lisa que não cruza a linha média. O tumor é diagnosticado com ultrassonografia abdominal e estudos histopatológicos (a partir de biópsia ou ressecção). O tumor de Wilms é mais frequentemente tratado com nefrectomia e quimioterapia. Ao contrário do neuroblastoma, o tumor de WIlms raramente causa calcificação e é visto em crianças mais velhas (idade média de diagnóstico entre 3 e 5 anos de idade).
  • Feocromocitoma: um tumor secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. A maioria desses tumores se origina na medula adrenal, mas também pode surgir dos gânglios simpáticos. Os sintomas incluem hipertensão episódica, taquicardia, cefaleia e sudorese. A tríade clássica de sintomas é cefaleia, sudorese e taquicardia. O feocromocitoma é diagnosticado medindo-se os produtos de degradação das catecolaminas (por exemplo, HVA, VMA, metanefrina) no sangue ou na urina de 24 horas, e diferencia-se do neuroblastoma na histologia. O tratamento é a excisão cirúrgica. Pacientes com ressecção completa têm bom prognóstico. Ao contrário do neuroblastoma, o feocromocitoma causa sintomas simpáticos significativos.
  • Linfoma de Burkitt: um linfoma não-Hodgkin de células B que se apresenta em adolescentes e adultos jovens. Esta malignidade é causada pela desregulação do gene c-Myc . O linfoma de Burkitt apresenta-se como lesão mandibular na forma endêmica ou lesão pélvica ou abdominal na forma esporádica. O linfoma de Burkitt também pode estar associado ao HIV e ao EBV. A doença é diagnosticada com uma biópsia de linfonodo, que geralmente mostra um padrão de “céu estrelado” de macrófagos grandes, pálidos e de corpo tingível. O tratamento é principalmente quimioterapia. A taxa de cura é excelente com tratamento adequado. Ao contrário do neuroblastoma, os pacientes com linfoma de Burkitt são frequentemente imunocomprometidos (por exemplo, HIV) e presentes na adolescência ou na idade adulta jovem.

Referências

  1. Shohet, JM, Nuchtern, JG (2020). Apresentação clínica, diagnóstico e avaliação do estadiamento do neuroblastoma. UpToDate. Recuperado em 24 de maio de 2021, de https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-staging-evaluation-of-neuroblastoma
  2. Shohet, JM, Lowas, SR (2020). Tratamento e prognóstico do neuroblastoma. UpToDate. Recuperado em 24 de maio de 2021, de https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-neuroblastoma?search=neuroblastoma
  3. Joyner, BD (2021). Neuroblastoma: fundamentos da prática, antecedentes, história do procedimento. Medscape. Recuperado em 24 de maio de 2021, de https://emedicine.medscape.com/article/439263-overview
  4. Mahapatra, S. (2021). Neuroblastoma. StatPearls. Retrieved Mar 4, 2022 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/25777

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