Neuroblastoma

Descripción General

Definición

El neuroblastoma, un tumor sólido maligno extracraneal, es una neoplasia neuroendocrina que se origina en las células madre del sistema nervioso simpático (neuroblastos).

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Epidemiología

• Prevalencia: 1 de cada 8-10 000 niños
• Malignidad más común en la infancia
• La mayoría de los pacientes tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
• Edad media en el momento del diagnóstico: 1–3 años
• Más común en los niños que en las niñas

Etiología y patogénesis

Los neuroblastomas surgen de mutaciones en las células primitivas del ganglio simpático (que incluye la médula suprarrenal). Las células se conocen como neuroblastos y derivan de las células de la cresta neural.

• Condiciones genéticas asociadas con neuroblastoma:
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann
  • Neurofibromatosis tipo 1
  • Enfermedad de Hirschsprung
  • Síndrome de Turner
• Factores de riesgo materno:
  • Uso de opioides
  • Deficiencia de folato
  • Diabetes mellitus gestacional
• Genética:
  • Amplificación del protooncogén N-Myc: factor de transcripción promotor del crecimiento, cuya sobreexpresión provoca una proliferación celular no regulada
  • Deleción de la región cromosómica 1p: El gen supresor de tumores KIF1B está presente en esta región cromosómica.
  • Se sospecha que las mutaciones en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) desempeñan un papel importante en algunos casos.
• Metástasis:
  • Por vía linfática y hematógena
  • A menudo a hueso, médula ósea, hígado y piel

Presentación Clínica

• Síntomas inespecíficos:
  • Fiebre de bajo grado
  • Anorexia y pérdida de peso
  • Hipertensión:
    • La causa más común es la compresión de la arteria renal por el neuroblastoma
    • La compresión de la arterial renal activa el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).
    • La activación del SRAA provoca vasoconstricción y retención de sodio.
    • Menos comúnmente causada por la secreción de catecolaminas del neuroblastoma
• Síntomas específicos según la localización del tumor primario:
  • Abdomen (65% de todos los neuroblastomas):
    • Masa irregular en el flanco que cruza la línea media (a diferencia del tumor de Wilms, que no cruza la línea media)
    • Dolor abdominal
    • ⅔ de los tumores abdominales se encuentran en las glándulas suprarrenales
  • Tórax (15% de los neuroblastomas):
    • El tumor surge de los ganglios paravertebrales.
    • Dolor de espalda, debilidad y pérdida sensorial debido a la compresión de la médula espinal
    • Disnea y estridor inspiratorio debido a la compresión traqueal
  • Cuello (5% de los neuroblastomas):
    • Síndrome de Horner (ptosis, miosis, anhidrosis) por compresión del plexo simpático
    • Heterocromía: diferentes colores en el iris
    • Nódulos bajo la piel
• Síntomas de enfermedad metastásica:
  • Órbita: equimosis periorbitaria (“ojos de mapache”) debido una hemorragia en el tejido blando periorbital
  • Dolor óseo
  • Sangrado o moretones fáciles
  • Hepatomegalia
• Síndromes paraneoplásicos:
  • Síndrome opsoclono-mioclono (síndrome de los ojos–pies danzantes): se caracteriza por movimientos oculares irregulares, ataxia y movimientos rítmicos de las extremidades
  • Hipertensión: debido a la secreción de catecolaminas
  • Diarrea: debido a la producción de péptidos intestinales vasoactivos

Diagnóstico

Estudios de laboratorio

El diagnóstico se sospecha sobre la base de los antecedentes y los hallazgos del examen físico. Las pruebas de laboratorio clave para los neuroblastomas muestran evidencia de catecolaminas elevadas. Los estudios de imagen se utiliza para identificar el tumor, y se requiere una biopsia para el diagnóstico definitivo.

• Orina: aumento de los productos de descomposición de las catecolaminas en orina de 24 horas:
  • Ácido homovanílico
  • Ácido vanililmandélico
• Sangre:
  • Aumento de la enolasa específica neuronal
  • Aumento de la ferritina y lactato deshidrogenasa (LDH)
  • Hemograma: ↓ recuentos celulares (e.g., anemia, trombocitopenia) sugieren metástasis en la médula ósea
• Pruebas de función renal pueden ser anormales si hay metástasis renales.
• Pruebas de función hepática pueden ser anormales si hay metástasis hepáticas.

Estudios de imagen

1. Ultrasonido abdominal para identificar el neuroblastoma en la médula suprarrenal; hallazgos comunes incluyen:
   • Masa heterogénea
   • Vascularización interna
   • Calcificaciones
2. La resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC):
   • Son estudios de imagenología alternativos al ultrasonido abdominal para determinar el tumor primario
   • Utilizados para evaluar la extensión de las metástasis
   • Útiles para la planeación quirúrgica
3. Gammagrafía con metayodobencilguanidina:
   • La metayodobencilguanidina es químicamente similar a la norepinefrina.
   • La metayodobencilguanidina es captada por las células del neuroblastoma o del feocromocitoma.
   • Utilizado para determinar enfermedad metastásica (primariamente en los huesos)

Biopsia

• La biopsia del tumor primario confirma el diagnóstico.
• La muestra se evalúa para:
  • Amplificación del protooncogén NMYC.
  • Positividad de enolasa específica neuronal y bombesina.
  • Pseudorosetas de Homer Wright:
    • Células tumorales que rodean el neuropilo
    • Se observan en el neuroblastoma, meduloblastoma y los tumores neuroectodérmicos primitivos
• La biopsia de médula ósea también está indicada como parte del estadiaje.

Estadiaje International Neuroblastoma Staging System (INSS, por sus siglas en inglés)

Existen múltiples sistemas de estadificación, pero el INSS es uno de los más comunes. Se requieren imágenes corporales, una biopsia del tumor primario, una biopsia de médula ósea y una gammagrafía ósea:

• Estadio 1:
  • Malignidad localizada
  • No hay metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales
• Estadio 2A:
  • Malignidad localizada con una resección incompleta
  • No hay metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales
• Estadio 2B:
  • Malignidad localizada
  • Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales
• Estadio 3: neoplasia con metástasis en los ganglios linfáticos contralaterales o tumor que cruza la línea media o tumor con afectación bilateral de los ganglios linfáticos
• Estadio 4:
  • Malignidad con metástasis a distancia (e.g., piel, hígado)
  • Metástasis distintas de las definidas en el estadio 4S
• Estadio 4S: neoplasia en lactantes < 12 meses con metástasis limitadas a la piel, hígado o médula ósea

Tratamiento y Pronóstico

El tratamiento del neuroblastoma depende de si se considera que el paciente tiene un neuroblastoma de bajo, intermedio o alto riesgo. La enfermedad localizada suele ser curable.

La estratificación del riesgo depende del estadio de la neoplasia en el momento del diagnóstico, de la amplificación de NMYC, de la deleción del cromosoma 1p y de la edad en el momento del diagnóstico (edad más tardía del diagnóstico = peor pronóstico).

Neuroblastoma de bajo riesgo

• Incluye:
  • Estadio 1
  • Estadío 2A y 2B sin amplificación de MYCN
  • Algunos estadios 4S sin amplificación de MYCN
• Tratamiento:
  • Escisión quirúrgica para la mayoría de los individuos
  • La observación puede ser apropiada en algunos casos, especialmente en niños con enfermedad localizada → altas tasas de regresión espontánea en la población infantil
• Pronóstico: > 90% de supervivencia

Neuroblastoma de riesgo intermedio

• Incluye:
  • Estadio 3 sin amplificación de MYCN y con histología favorable
  • Estadio 4 en niños < 12 meses sin amplificación de MYCN
  • Algunos estadios 4S sin amplificación de MYCN
• Quimioterapia
• +/- Resección quirúrgica
• Considerar la radioterapia si el neuroblastoma progresa después de la cirugía y la quimioterapia.
• Pronóstico: > 90% de supervivencia (con tratamiento)

Neuroblastoma de alto riesgo

• Incluye:
  • Estadios 2A, 2B, 3, 4 y 4S con amplificación de MYCN
  • Estadio 4 en niños > 12-18 meses
• Quimioterapia: La quimioterapia preoperatoria para ↓ primario y extensión de tumor metastásico.
• Excisión quirúrgica
• Radioterapia
• Trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas
• Terapia adicional:
  • Dinutuximab: anticuerpo monoclonal contra el gangliósido GD2 expresado en las células de neuroblastoma
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés)
  • Ácido cis-retinoico
• Pronóstico: 40%- 50% de supervivencia

Diagnóstico Diferencial

• Tumor de Wilms: neoplasia, también conocida como nefroblastoma, causada por la proliferación del blastema metanéfrico en los riñones y la neoplasia maligna renal más común en los niños. El tumor de Wilms se presenta comúnmente como una masa abdominal no dolorosa y lisa, que no cruza la línea media. El tumor se diagnostica mediante ultrasonido abdominal y estudios histopatológicos (a partir de una biopsia o una resección). El tumor de Wilms se trata frecuentemente con nefrectomía y quimioterapia. A diferencia del neuroblastoma, el tumor de WIlms rara vez causa calcificación y se observa en niños de mayor edad (la edad media de diagnóstico está entre los 3 y los 5 años).
• Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado de las células cromafines. La mayoría de estos tumores se originan en la médula suprarrenal, pero también pueden surgir de los ganglios simpáticos. Los síntomas incluyen hipertensión episódica, taquicardia, cefalea y sudoración. La tríada clásica de síntomas es cefalea, diaforesis y taquicardia. El feocromocitoma se diagnostica midiendo los productos de descomposición de las catecolaminas (e.g., ácido homovanílico, ácido vanililmandélico, metanefrina) en la sangre o en la orina de 24 horas, y se diferencia del neuroblastoma en la histología. El tratamiento es la escisión quirúrgica. Los pacientes con una resección completa tienen un buen pronóstico. A diferencia del neuroblastoma, el feocromocitoma provoca síntomas simpáticos importantes.
• Linfoma de Burkitt: un linfoma de células B no Hodgkin que se presenta en adolescentes y adultos jóvenes. Esta malignidad está causada por la desregulación del gen c-Myc. El linfoma de Burkitt se presenta como una lesión mandibular en la forma endémica o como una lesión pélvica o abdominal en la forma esporádica. El linfoma de Burkitt también puede estar asociado al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y al virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés). La enfermedad se diagnostica con una biopsia de los ganglios linfáticos, que suele mostrar un patrón de “cielo estrellado” de macrófagos grandes, pálidos y de cuerpo pintado. El tratamiento es principalmente quimioterapia. La tasa de curación es excelente con un tratamiento adecuado. A diferencia del neuroblastoma, los pacientes con linfoma de Burkitt suelen estar inmunocomprometidos (e.g., por VIH) y se presentan en la adolescencia o en la juventud.