Neoplasia Endócrina Múltipla

As síndromes de neoplasia endócrina múltipla são doenças hereditárias autossómicas dominantes caracterizadas por 2 ou mais tumores produtores de hormonas envolvendo os órgãos do sistema endócrino. Existem diferentes tipos de MEN, nomeadamente a MEN1–4. A síndrome MEN1 está associada à mutação do gene MEN1 e implica uma predileção por hiperparatiroidismo primário, adenomas hipofisários (pituitários) e tumores pancreáticos (os 3 P's). Devida à mutação do proto-oncogene RET, a síndrome MEN2 pode ser posteriormente categorizada como MEN2A e MEN2B. O carcinoma medular da tiroide e o feocromocitoma são condições frequentes. A variante MEN2A está associada ao hiperparatiroidismo primário, enquanto a MEN2B (também considerada MEN3) se associa a neuromas e ao fenótipo marfanoide. A entidade mais recente e rara, MEN4, tem características da MEN1, mas resulta de mutações no CDKN1B. O diagnóstico é clínico e os tumores são detetados com base em exames de imagem e nos níveis das hormonas correlacionadas. Os testes genéticos desempenham um papel crucial nas síndromes MEN2 para determinar o tratamento posterior. O tratamento depende dos tumores presentes e da mutação genética.

Última atualização: May 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

As síndromes de neoplasia endócrina múltipla (MEN) são doenças genéticas caracterizadas pela presença de ≥ 2 tumores endócrinos.

Tipos

  • MEN1:
    • Caracterizado por um dos seguintes quadros clínicos:
      • Predileção pela hiperplasia / tumores envolvendo frequentemente as glândulas paratiroides, hipófise anterior e células das ilhotas pancreáticas
      • Presença de um tumor associado a MEN1 numa família com MEN1 clinicamente confirmado
  • MEN2:
    • Caracterizado por uma predisposição para desenvolver carcinoma medular da tiroide (CMT), tumores da paratiroide e feocromocitoma
    • Subtipos:
      • MEN2A: CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primário / adenoma da paratiroide
      • MEN2B ou MEN3: CMT, feocromocitoma, neuromas
  • MEN4:
    • Entidade relativamente recente
    • Semelhante à MEN1
    • Tumores das glândulas paratiroides, da hipófise anterior e de células das ilhotas pancreáticas, em associação com tumores gonadais, suprarrenais, renais ou da tiroide.

Descrições gerais

Tabela: Síndromes de neoplasia endócrina múltipla (MEN)
MEN1 MEN2A e MEN2B MEN4
Padrão Autossómica dominante Autossómica dominante Autossómica dominante
Mutação genética Gene MEN1 no cromossoma 11 (11q13) Proto-oncogene RET no cromossoma 10 (10q11.2) CDKN1B no cromossoma 12 (12p13)
Características clínicas
  • Hiperparatiroidismo primário
  • Tumores pancreáticos
  • Tumores hipofisários
  • Tumores carcinoides tímicos ou brônquicos
  • Gastrinomas
  • Tumores gástricos de células enterocromafins-like
  • Adenomas adrenocorticais
  • Outros tumores
MEN2A
  • CMT
  • Feocromocitoma
  • Hiperparatiroidismo primário

MEN2B
  • CMT
  • Feocromocitoma
  • Neuromas da mucosa
  • Ganglioneuromatose
  • Fenótipo marfanoide
  • Hiperparatiroidismo primário
  • Tumores hipofisários
  • Tumores pancreáticos
  • Tumores da tiroide
  • Tumores gonadais
  • Tumores suprarrenais
  • Tumores renais
Tratamento
  • Paratiroidectomia
  • Excisão dos tumores pancreáticos
  • Cirurgia transesfenoidal
  • Tiroidectomia
  • Adrenalectomia
  • Paratiroidectomia
  • Paratiroidectomia
  • Cirurgia transesfenoidal
  • Excisão dos tumores pancreáticos
Principais tipos de síndromes de neoplasia endócrina múltipla

Imagem resumo dos principais tipos de síndromes de neoplasia endócrina múltipla

Imagem: “Multiple endocrine neoplasia” de Mikael Häggström. Licença: CC0 1.0, editado por Lecturio.

MEN1

Síndrome MEN1

  • Conhecida anteriormente como síndrome de Wermer
  • Geralmente envolve os 3 P‘s: glândulas Paratiroides, hipófise anterior (Pituitária) e células das ilhotas Pancreáticas

Etiologia e epidemiologia

  • Genética:
    • Hereditariedade autossómica dominante
    • Mutação do gene MEN1 (codifica a proteína menina)
    • O gene está localizado no braço longo do cromossoma 11 (11q13).
  • Prevalência: 2 por 100.000 indivíduos
  • Em 90% dos casos, a síndrome MEN1 é herdada de um dos progenitores, afetado pela doença.
  • Os tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEs) surgem mais precocemente quando associados ao MEN1.

Fisiopatologia

  • A proteína menina (codificada pelo gene MEN1) regula a estabilidade do genoma, a proliferação e a apoptose.
  • A mutação do gene aumenta o risco de desenvolvimento de neoplasia.
  • Em aproximadamente 10% dos indivíduos, ocorrem mutações de novo no MEN1, que estão associadas à síndrome MEN1 não familiar / esporádica.

Apresentação clínica

  • Origem endócrina:
    • Hiperparatiroidismo primário (95% dos casos):
      • ↑ Hormona da paratiroide (PTH), ↑ cálcio
      • “Stones (nefrolitíase), bones (osteopenia), abdominal groans (obstipação), and psychic moans (sintomas neuropsiquiátricos)”
    • TNEs enteropancreáticos (50% – 80%):
      • Gastrinoma (tumor enteropancreático mais comum): síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), caracterizada por úlceras pépticas, refluxo e diarreia
      • Insulinoma: hipoglicemia
      • Glucagonoma: diabetes, eritema necrolítico migratório (ENM), anemia, trombose venosa profunda e sintomas neuropsiquiátricos
      • VIPoma: diarreia aquosa crónica, pieira e rubor /flushing
      • Somatostatinoma: diabetes mellitus, esteatorreia e colelitíase
    • Adenomas hipofisários (30% – 40%):
      • Prolactinoma (20%): hiperprolactinemia
      • Secretor de hormona do crescimento: acromegalia, gigantismo
      • Secretor de hormona adrenocorticotrófica (ACTH): doença de Cushing
    • Tumores carcinoides:
      • Tímico
      • Brônquico
      • Tumor gástrico enterocromafim-like
    • Tumor do córtex da suprarrenal (40%): não funcionante
  • Origem não endócrina:
    • Lipoma
    • Angiofibroma
    • Colagenoma

Diagnóstico

  • Os achados clínicos podem ser:
    • Ocorrência de ≥ 2 tumores primários MEN1
    • História familiar de diagnóstico clínico de MEN1 + 1 tumor primário associado a MEN1
  • Teste de DNA:
    • O benefício da testagem por rotina no MEN1 não é claro relativamente ao tratamento.
    • O diagnóstico é feito caso a caso:
      • Doente índice com MEN1
      • Familiares de primeiro grau de portadores conhecidos da mutação do MEN1
      • MEN1 atípico ou suspeito
  • Rastreio dos restantes membros da família:
    • O hiperparatiroidismo primário é a característica mais comum da síndrome MEN1.
    • Os membros da família assintomáticos podem ser submetidos a testes opcionais menos dispendiosos:
      • Cálcio sérico
      • PTH
      • Níveis de vitamina D
Ressonância magnética de insulinoma

Insulinoma:
Ressonância magnética do abdómen de um homem de 34 anos que se apresentou com hipoglicemia e hipercalcémia. Veem-se múltiplas lesões pancreáticas, com as setas a destacar a maior lesão. A massa é uma área de 2,8 cm x 1,3 cm no pâncreas, de realce variável e restrição à difusão, consistente com um insulinoma.
As análises posteriores revelaram níveis elevados de paratormona (PTH) intacta. Com hiperparatiroidismo primário e insulinoma, foi realizado o teste genético, que mostrou mutação no gene MEN1, o que confirmou a presença da síndrome MEN1.

Imagem: “Abdominal MRI” de Nance, M. E., et al. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

  • Tratamento:
    • Remoção dos tumores:
      • Paratiroidectomia
      • Excisão dos tumores pancreáticos e gástricos / entéricos
      • Cirurgia transesfenoidal para os tumores hipofisários
    • Inibidores da bomba de protões para os doentes com SZE
  • Vigilância adicional para os membros da família assintomáticos com mutação no MEN1 confirmada (portadores de MEN1):
    • Atentar nos sinais e sintomas de tumores associados a MEN1
    • Monitorização anual dos níveis séricos de cálcio, PTH e prolactina
    • Imagem basal (neoplasia enteropancreática e tumores hipofisários) + follow-up
  • Prognóstico:
    • Aproximadamente 30% dos doentes sucumbem a causas associadas ao MEN1.
    • Os tumores endócrinos pancreáticos e carcinoides têm potencial maligno e contribuem para um maior risco de mortalidade nos doentes afetados.

Mnemónica

No sentido de recordar os locais de desenvolvimento de tumores na MEN1, lembrar os 3 Ps:

  • Pituitária
  • Paratiroide
  • Pâncreas

MEN2

Síndrome MEN2

  • MEN2A:
    • Anteriormente conhecida como síndrome de Sipple
    • Variantes:
      • MEN2A clássico (mais comum): CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primário
      • MEN2A com Amiloidose cutânea liquenoide (CLA, pela sigla em inglês)
      • MEN2A com Doença de Hirschsprung (HD, pela sigla em inglês)
      • CMT familiar apenas
  • MEN2B:
    • CMT, feocromocitoma
    • Associado ao fenótipo marfanoide, neuromas da mucosa (lábio, língua) e ganglioneuromas intestinais

Etiologia e Epidemiologia

  • Genética:
    • Padrão de hereditariedade autossómico dominante
    • Mutação do proto-oncogene RET (reorganizado durante a transfecção) (que codifica para uma tirosina cinase transmembranar)
    • O gene está localizado no cromossoma 10 (10q11.2).
  • Prevalência de 1 em 30.000 indivíduos
  • A MEN2B é menos comum, compreendendo apenas 5% – 6% dos casos de MEN2.

Fisiopatologia

  • A ativação do RET leva à estimulação de múltiplas vias a jusante (envolvendo cinases) → crescimento e proliferação celular
  • A MEN2 está associada à mutação de ganho de função do gene RET.
  • O risco de CMT depende do codão envolvido na mutação da linha germinativa:
    • A maioria das MEN2A: codão RET Cys634Arg
    • A maioria das MEN2B: codão RET Met918Thr (tem o maior risco de metástase precoce e de CMT agressivo)

Apresentação clínica

  • MEN2A (clássico):
    • CMT (95% – 100%):
      • Massa ou adenopatia cervical
      • Pico de incidência na 3ª década de vida
    • Feocromocitoma (50%):
      • Hipertensão, taquicardia, cefaleias e hipersudorese
      • Idade média à apresentação: 25-32 anos
      • Pode ser bilateral
    • Hiperparatiroidismo primário (25%)
  • MEN2 com CLA:
    • Lesões interescapulares ou extensoras descritas como papulares, descamativas e pruriginosas
    • Patologia: contém depósitos de amilóide
  • MEN2 com HD: megacólon aganglionar (ausência de células ganglionares autonómicas no cólon)
  • MEN2B:
    • CMT (95% – 100%): apresenta-se numa idade ligeiramente mais precoce relativamente ao MEN2A
    • Feocromocitoma (50%): semelhante à MEN2A
    • Neuromas da mucosa
    • Ganglioneuromas intestinais
    • Fenótipo marfanoide

Diagnóstico

  • Suspeitar de MEN2 nos doentes que apresentam CMT, feocromocitoma ou tumores relacionados:
    • < 35 anos de idade
    • Lesões multicêntricas e / ou bilaterais
    • Para além da história familiar
  • Testes para tumores específicos:
    • Feocromocitoma: metanefrinas plasmáticas fracionadas, depois TC da glândula suprarrenal
    • Hiperparatiroidismo: cálcio sérico, PTH
    • CMT: dosear a calcitonina sérica e realizar ecografia cervical e biópsia da tiroide na presença de uma massa
  • Teste de DNA (análise da mutação do RET):
    • Em comparação com a MEN1, o teste genético oferece um benefício claro para diagnosticar os membros da família (especialmente indivíduos em risco de CMT agressivo).
    • Indicações:
      • MEN2 confirmada clinicamente
      • Presença de um CMT ou feocromocitoma + um membro da família com uma destas doenças
      • Presença de CMT ou feocromocitoma ou tumores relacionados com características suspeitas (idade jovem, lesões multicêntricas, 2 órgãos diferentes afetados)
      • CMT esporádico
      • Familiares de primeiro e segundo grau de doentes com MEN2
  • Se não houver mutação no RET ou padrão autossómico dominante:
    • São necessárias ≥ 2 características clínicas clássicas de MEN2A para o diagnóstico
    • Ou a maioria das características clínicas clássicas de MEN2B

Tratamento

  • Princípios gerais:
    • Tratamento cirúrgico com base no(s) tumor(es) que estão presentes:
      • Tiroidectomia
      • Adrenalectomia
      • Paratiroidectomia
    • No CMT:
      • O feocromocitoma deve ser excluído antes de qualquer cirurgia ser realizada.
      • Se existir um feocromocitoma, a adrenalectomia é realizada antes da tiroidectomia para evitar complicações fatais.
    • No feocromocitoma:
      • Antes da adrenalectomia, é recomendado o bloqueio alfa pré-operatório para prevenir uma crise hipertensiva.
      • Se for necessária uma adrenalectomia bilateral, são administrados glucocorticoides para evitar a insuficiência suprarrenal.
    • No hiperparatiroidismo é necessária monitorização após a cirurgia:
      • Para o hipoparatiroidismo
      • Para a lesão do nervo laríngeo superior ou recorrente
  • Outras recomendações para os portadores da mutação do RET:
    • O risco de CMT depende da mutação do codão.
    • A tiroidectomia profilática depende do risco:
      • Mutação de alto risco (codão Met918Thr): cirurgia no primeiro ano de vida
      • Rastreio anual para os restantes doentes; o momento da cirurgia é dependente da idade.
    • Doseamento anual das metanefrinas fracionadas (prosseguir com a imagiologia se positivas)
    • Cálcio sérico (dosear a PTH se elevado)

Mnemónica

No sentido de recordar os locais de desenvolvimento de tumores na MEN2, lembrar os 3Ps:

  • MEN2A: 2 Ps
    • Paratiroide
    • Pheochromocytoma (Feocromocitoma)
  • MEN2B: 1P
    • Pheochromocytoma (Feocromocitoma)

MEN4

Síndrome MEN4

  • Evidência limitada, sobretudo da última década
  • Inicialmente denominado MENX em ratos
  • Caracterizado por:
    • Tumores associados a MEN1 (adenomas das paratiroides, adenomas hipofisários e TNEs pancreáticos)
    • Com tumores gonadais, renais, tiroideus e suprarrenais

Etiologia e Epidemiologia

  • Genética:
    • Padrão de hereditariedade autossómico dominante
    • Mutação do gene inibidor da cinase dependente da ciclina CDKN1B
    • Encontrado no cromossoma 12p13
  • Doentes com tumores MEN1:
    • Aproximadamente 10% não têm a mutação do gene MEN1.
    • Em cerca de 3% dos casos, o gene envolvido é o CDKN1B.

Fisiopatologia

  • Foram identificadas mutações de perda de função no CDKN1B em doentes com tumores MEN1-like.
  • Resulta na redução da proteína do ponto de verificação do ciclo celular, p27 (regula a transcrição, inibindo a progressão do ciclo celular)
  • Diminuição da função do p27 → instabilidade genómica, crescimento celular e proliferação não regulados

Apresentação clínica

  • Adenoma da paratiroide (em aproximadamente 80% dos doentes)
  • O adenoma hipofisário (em cerca de 37% dos doentes) pode variar entre:
    • Não funcional
    • Somatotropinoma
    • Prolactinoma
    • Corticotropinoma
  • TNEs pancreáticos: menor penetrância que a MEN1
  • Tumores renais
  • Alguns relatos mencionam tumores nos órgãos reprodutivos e nas suprarrenais.

Diagnóstico

  • Estão em falta diretrizes definitivas, dada a raridade da doença e os poucos casos relatados.
  • Oferecer testes genéticos aos doentes com mutações do CDKN1B que apresentam características de tumores MEN1, mas são negativos para a mutação do MEN1
  • O teste genético pode também ser oferecido aos familiares em primeiro grau.

Tratamento

  • Hiperparatiroidismo primário (adenoma): paratiroidectomia
  • Adenoma hipofisário: cirurgia transesfenoidal se indicação
  • Excisão dos TNEs pancreáticos
  • Vigilância dos outros tumores

Relevância Clínica

  • Hiperparatiroidismo: condição associada a níveis elevados de PTH no sangue. O hiperparatiroidismo pode ser classificado como primário, secundário ou terciário, com base na patogénese. O hiperparatiroidismo primário é uma doença da glândula paratireoide associada à secreção inapropriada de PTH. O hiperparatiroidismo secundário resulta do metabolismo anormal do cálcio, que, quando não tratado, pode progredir para o tipo terciário, que está associado à hipertrofia das paratiroides e à produção excessiva de PTH. O diagnóstico é baseado nos níveis séricos de PTH, cálcio e fosfato, e urinários de cálcio. A paratiroidectomia cirúrgica é realizada nos doentes com hiperparatiroidismo primário e terciário. O hiperparatiroidismo secundário requer tratamento da doença subjacente.
  • Gastrinoma: tumores que secretam gastrina e são responsáveis pelo SZE. Os gastrinomas estão associados à MEN1. O tumor, que geralmente é maligno, pode surgir no pâncreas, estômago, intestino delgado e/ou gânglios linfáticos. A síndrome de Zollinger-Ellison está associada a níveis elevados de gastrina e a produção de ácido gástrico excessiva, e manifesta-se por úlceras pépticas, refluxo gastroesofágico e diarreia. O diagnóstico baseia-se nos níveis de gastrina sérica em jejum. O tratamento envolve a resseção cirúrgica dos gastrinomas e/ou tratamento sintomático para a doença irressecável.
  • Insulinoma: TNE que se manifesta por hipoglicemia causada pela secreção inadequadamente elevada de insulina. Os insulinomas apresentam-se sobretudo como um tumor benigno solitário, mas por vezes podem estar associados à MEN1. Os sintomas de hipoglicemia e de estimulação adrenérgica incluem palpitações, fraqueza, diaforese, alterações comportamentais, tremores e visão turva. O diagnóstico é baseado em testes bioquímicos. O tratamento de escolha é a resseção cirúrgica.
  • Glucagonoma: tumor secretor de glucagon que tem origem nas células α das ilhotas pancreáticas. A maioria dos glucagonomas é maligna e muitos fazem parte da MEN1. Os níveis elevados de glucagon levam ao aumento da gluconeogénese e glicogenólise. Os doentes apresentam-se com diabetes, ENM, perda de peso, anemia, trombose venosa profunda e sintomas neuropsiquiátricos. O diagnóstico é baseado em análises laboratoriais que mostram níveis elevados de glucagon e em estudos de imagem revelando uma massa pancreática. O tratamento é geralmente de suporte e envolve a utilização de octreótido (um análogo da somatostatina). Na doença localizada é tentada a resseção cirúrgica. Nos casos avançados é usada a quimioterapia e os agentes moleculares direcionados.
  • VIPoma: tumor raro caracterizado pela hipersecreção de péptido intestinal vasoativo (VIP). O tumor nasce no pâncreas e manifesta-se por diarreia aquosa crónica com hipocaliémia e desidratação concomitantes, bem como pieira e flushing/rubor (conhecida como síndrome de Verner-Morrison ou DAHA). A maioria dos tumores são esporádicos, porém alguns associam-se à MEN1. O diagnóstico baseia-se na determinação dos níveis séricos de VIP. O tratamento consiste no controlo médico dos sintomas e na remoção cirúrgica completa do tumor.
  • Adenoma hipofisário: tumor que se desenvolve no lobo anterior da hipófise. Os adenomas hipofisários são classificados com base no tamanho como micro ou macroadenomas e com base na capacidade de secretar hormonas. Os adenomas não funcionantes ou não secretores não secretam hormonas, mas comprimem o tecido hipofisário circundante e levam ao hipopituitarismo. Os adenomas secretores produzem várias hormonas, dependendo do tipo de célula a partir da qual evoluíram e podem levar ao hiperpituitarismo.
  • Tumor carcinoide: TNE pequeno, bem diferenciado e de crescimento lento comummente encontrado no trato gastrointestinal e broncopulmonar. A síndrome carcinoide descreve os sinais e sintomas associados à produção desregulada de hormona vasoativo pelos tumores. As substâncias vasoativas produzidas pelo TNE GI não causam a síndrome carcinoide até os tumores metastizarem para o fígado. Os sintomas da síndrome carcinoide incluem flushing/ rubor, diarreia e pieira. O tratamento envolve principalmente a resseção cirúrgica do tumor e o uso de análogos da somatostatina.
  • Cancro da tiroide: doença maligna que surge das células da tiroide e das células C produtoras de calcitonina (carcinomas medulares). As mutações driver envolvendo a via do recetor tirosina quinase, a história familiar de cancro ou de síndromes relacionadas e a radiação ionizante aumentam o risco. O cancro da tiroide pode apresentar-se como um nódulo tiroideu ou por gânglios linfáticos cervicais aumentados. O diagnóstico é feito através da determinação dos níveis da hormona estimuladora da tireoide (TSH), da ecografia e da biópsia. O tratamento inclui a tiroidectomia, com terapia com iodo radioativo e terapia sistémica, dependendo do tipo e extensão da neoplasia.
  • Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado das células cromafins, sendo que a maioria tem origem na medula da suprarrenal. Os feocromocitomas também podem surgir dos gânglios simpáticos (paragangliomas). A produção excessiva de catecolaminas pode causar hipertensão, taquicardia, cefaleias e hipersudorese. O diagnóstico é baseado no doseamento das metanefrinas fracionadas plasmáticas. A resseção cirúrgica é o único tratamento curativo.

Referências

  1. Alrezk, R., Hannah-Shmouni, F., Stratakis, C. (2017). MEN4 and CDKN1B mutations: The latest of the MEN syndromes. Endocrine-Related Cancer. 24(10), T195–T208. Recuperado a 13 de março de 2021, em https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/24/10/ERC-17-0243.xml
  2. Anastasopoulou, C., Sajja, P. (2017). Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Medscape. Recuperado a 12 de março de 2021, em https://emedicine.medscape.com/article/126438-overview#a5
  3. Arnold, A. (2019). Multiple endocrine neoplasia type 1: Definition and genetics. UpToDate. Recuperado a 7 de março de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/multiple-endocrine-neoplasia-type-1-definition-and-genetics
  4. Frederiksen, A., et al. (2019). Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 104(9),3637–3646. https://doi.org/10.1210/jc.2019-00082
  5. Richards, M., Carter, S. (2018). Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2). Medscape. Recuperado a 12 de março de 2021, em https://emedicine.medscape.com/article/123447-overview
  6. Thakker, R. (2018). Multiple endocrine neoplasia. Jameson, J., et al. (Eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
  7. Thakker, R. (2014). Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Molecular and cellular endocrinology. 386(1–2), 2–15. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.08.002

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