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Neoplasia Endocrina Múltiple

Los síndromes de la neoplasia endocrina múltiple son afecciones hereditarias autosómicas dominantes caracterizadas por 2 o más tumores productores de hormonas que afectan a los órganos endocrinos. Existen diferentes tipos de NEM, concretamente NEM1–4. El síndrome de NEM1 está asociado a la mutación del gen MEN1 y tiene una predilección por el hiperparatiroidismo primario, los adenomas hipofisarios y los tumores pancreáticos (las 3 P). Debido a la mutación del protooncogén RET, el síndrome NEM2 puede clasificarse además en NEM2A y NEM2B. El carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma son características comunes. La variante NEM2A se asocia a hiperparatiroidismo primario, mientras que la NEM2B (también considerada NEM3) se asocia a neuromas y hábito marfanoide. La entidad más reciente y rara, NEM4, tiene características de NEM1 pero es el resultado de mutaciones en CDKN1B. El diagnóstico es clínico, y los tumores se detectan basándose en la imagenología y los niveles hormonales relacionados. Las pruebas genéticas desempeñan un papel crucial en los síndromes de NEM2 para determinar el tratamiento posterior. El tratamiento depende de los tumores presentes y de la mutación genética.

Última actualización: Mar 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) son trastornos genéticos caracterizados por la presencia de ≥ 2 tumores endocrinos.

Tipos

  • NEM1:
    • Se caracteriza por cualquiera de los dos escenarios clínicos:
      • Predilección por la hiperplasia/tumores que suelen afectar a las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior y las células de los islotes pancreáticos
      • Presencia de un tumor asociado a NEM1 en una familia con NEM1 clínicamente confirmado
  • NEM2:
    • Se caracteriza por una predisposición a desarrollar carcinoma medular de tiroides, tumores paratiroideos y feocromocitoma
    • Subtipos generales:
      • NEM2A: carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario/adenoma paratiroideo
      • NEM2B o NEM3: carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas
  • NEM4:
    • Entidad relativamente nueva
    • Similar a NEM1
    • Tumores de las glándulas paratiroides, de la hipófisis anterior y de los islotes pancreáticos, en asociación con tumores gonadales, suprarrenales, renales o tiroideos

Descripciones generales

Tabla: Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM)
NEM1 NEM2A y NEM2B NEM4
Patrón Autosómico dominante Autosómico dominante Autosómico dominante
Mutación genética Gen MEN1 en el cromosoma 11 (11q13) Protooncogén RET en el cromosoma 10 (10q11.2) CDKN1B en el cromosoma 12 (12p13)
Características clínicas
  • Hiperparatiroidismo primario
  • Tumores de páncreas
  • Tumores hipofisarios
  • Tumores carcinoides tímicos o bronquiales
  • Gastrinomas
  • Tumores gástricos tipo células enterocromafines
  • Adenomas adrenocorticales
  • Otros tumores
NEM2A
  • Carcinoma medular de tiroides
  • Feocromocitoma
  • Hiperparatiroidismo primario

NEM2B
  • Carcinoma medular de tiroides
  • Feocromocitoma
  • Neuromas mucosos
  • Ganglioneuromatosis
  • Hábito marfanoide
  • Hiperparatiroidismo primario
  • Tumores hipofisarios
  • Tumores de páncreas
  • Tumores de tiroides
  • Tumores gonadales
  • Tumores suprarrenales
  • Tumores renales
Tratamiento
  • Paratiroidectomía
  • Escisión de tumores de páncreas
  • Cirugía transesfenoidal
  • Tiroidectomía
  • Adrenalectomía
  • Paratiroidectomía
  • Paratiroidectomía
  • Cirugía transesfenoidal
  • Escisión de tumores de páncreas
Principales tipos de síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Imagen que resume los principales tipos de síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Imagen: “Multiple endocrine neoplasia” por Mikael Häggström. Licencia: CC0 1.0, editada por Lecturio.

NEM1

Síndrome de NEM1

  • Anteriormente conocido como síndrome de Wermer
  • Comúnmente involucra las 3 P: glándulas Paratiroides, hipófisis (Pituitaria) anterior y células de los islotes Pancreáticos

Etiología y epidemiología

  • Genética:
    • Herencia autosómica dominante
    • Mutación del gen MEN1 (el producto proteico es la menina)
    • El gen está localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13).
  • Prevalencia: 2 por cada 100 000 individuos
  • En el 90% de los casos, el síndrome de NEM1 se hereda de un progenitor afectado.
  • Los tumores neuroendocrinos pancreáticos se presentan a una edad más temprana cuando se asocian a NEM1.

Fisiopatología

  • La menina (codificada por MEN1) regula la estabilidad del genoma, la proliferación y la apoptosis.
  • La mutación del gen aumenta el riesgo del desarrollo de neoplasias.
  • En aproximadamente el 10% de los individuos se producen mutaciones de novo de MEN1, que se asocian al síndrome de NEM1 no familiar/esporádico.

Presentación clínica

  • Origen endocrino:
    • Hiperparatiroidismo primario (95% de los casos):
      • ↑ Hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés), ↑ calcio
      • «Cálculos (nefrolitiasis), huesos (osteopenia), gemidos abdominales (obstipación) y gemidos psíquicos (síntomas neuropsiquiátricos)»
    • Tumores neuroendocrinos entero-pancreáticos (50%–80%):
      • Gastrinoma (tumor entero-pancreático más frecuente): síndrome de Zollinger-Ellison caracterizado por úlceras pépticas, reflujo, diarrea
      • Insulinoma: hipoglucemia
      • Glucagonoma: diabetes, eritema migratorio necrolítico, anemia, trombosis venosa profunda y síntomas neuropsiquiátricos
      • VIPoma: diarrea acuosa crónica, sibilancias, enrojecimiento
      • Somatostatinoma: diabetes mellitus, esteatorrea y colelitiasis
    • Adenomas hipofisarios (30%–40%):
      • Prolactinoma (20%): hiperprolactinemia
      • Secreción de hormona de crecimiento: acromegalia, gigantismo
      • Secretor de hormona adrenocorticotrópica: enfermedad de Cushing
    • Tumores carcinoides:
      • Tímico
      • Bronquial
      • Tumor gástrico de tipo enterocromafín
    • Tumor cortical suprarrenal (40%): no funcional
  • Origen no endocrino:
    • Lipoma
    • Angiofibroma
    • Colagenoma

Diagnóstico

  • Los hallazgos clínicos pueden ser:
    • Ocurrencia de ≥ 2 tumores primarios de NEM1
    • Antecedentes familiares de diagnóstico clínico de NEM1 + 1 tumor primario asociado a NEM1
  • Pruebas de ADN:
    • El beneficio de las pruebas de rutina en NEM1 no está claro en relación con el tratamiento.
    • El diagnóstico se hace caso por caso:
      • Al paciente índice con NEM1
      • Familiares de 1er grado de portadores conocidos de la mutación NEM1
      • NEM1 atípica o sospechosa
  • Tamizaje para otros miembros de la familia:
    • El hiperparatiroidismo primario es la característica más común del síndrome NEM1.
    • Los familiares asintomáticos pueden someterse a estas pruebas opcionales menos costosas:
      • Calcio sérico
      • PTH
      • Niveles de vitamina D
Insulinoma rm

Insulinoma:
Resonancia magnética del abdomen de un hombre de 34 años que presenta hipoglucemia e hipercalcemia. Se observan múltiples lesiones pancreáticas y las flechas resaltan la lesión más grande. La masa es de un área de 2,8 cm x 1,3 cm con realce variable y restricción de la difusión dentro del páncreas, consistente con un insulinoma.
Las pruebas posteriores revelaron una elevación de la hormona paratiroidea intacta. Con el hiperparatiroidismo primario y el insulinoma, se realizaron pruebas genéticas, que mostraron la mutación del gen MEN1 que confirmó la presencia del síndrome NEM1.

Imagen: “Abdominal MRI” por Nance, M. E., et al. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

  • Tratamiento:
    • Extirpación de tumores:
      • Paratiroidectomía
      • Escisión de tumores pancreáticos y gástricos/entéricos
      • Cirugía transesfenoidal para tumores hipofisarios
    • Inhibidores de la bomba de protones para pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison
  • Vigilancia adicional para los miembros asintomáticos de la familia con mutación confirmada de MEN1 (portadores de MEN1):
    • Buscar los signos y síntomas de los tumores asociados a NEM1
    • Control anual de los niveles de calcio sérico, PTH y prolactina
    • Imagenología de base (neoplasia entero-pancreática y tumores hipofisarios) + seguimiento
  • Pronóstico:
    • Aproximadamente el 30% de los pacientes mueren por causas asociadas a la NEM1.
    • Los tumores endocrinos pancreáticos y los carcinoides tienen potencial maligno y contribuyen a un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes afectados.

Mnemotecnia

Para recordar las localizaciones del desarrollo tumoral en la NEM1, recuerde las 3 P:

  • P – Pituitaria (Hipófisis)
  • P – Paratiroides
  • P – Páncreas

NEM2

Síndrome de NEM2

  • NEM2A:
    • Antes conocido como síndrome de Sipple
    • Variantes:
      • NEM2A clásica (la más común): carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario
      • NEM2A con amiloidosis cutánea liquenoide
      • NEM2A con enfermedad de Hirschsprung
      • Solo carcinoma medular de tiroides familiar
  • NEM2B:
    • Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma
    • Asociado con el hábito marfanoide, neuromas de la mucosa (labio, lengua) y ganglioneuromas intestinales

Etiología y epidemiología

  • Genética:
    • Patrón de herencia autosómica dominante
    • Mutación del protooncogén RET (REarreglo durante la Transfección), que codifica una tirosina quinasa transmembrana
    • El gen está localizado en el cromosoma 10 (10q11.2).
  • Prevalencia de 1 en 30 000 individuos
  • NEM2B es menos común, representando solo el 5%–6% de los casos de NEM2.

Fisiopatología

  • La activación de RET conduce a la estimulación de múltiples vías descendentes (que implican a las quinasas) → crecimiento y proliferación celular
  • El NEM2 se asocia a una mutación de ganancia de función del gen RET.
  • El riesgo de carcinoma medular de tiroides depende del codón implicado en la mutación de la línea germinal:
    • La mayoría de los NEM2A: codón RET Cys634Arg
    • La mayoría de los NEM2B: codón RET Met918Thr (mayor riesgo de metástasis temprana y carcinoma medular de tiroides agresivo)

Presentación clínica

  • NEM2A (clásica):
    • Carcinoma medular de tiroides (95%–100%):
      • Masa o nódulo linfático en el cuello
      • Incidencia máxima para la 3ra década de la vida
    • Feocromocitoma (50%):
      • Hipertensión, taquicardia, cefalea y sudoración
      • Edad media de presentación: 25–32 años
      • Puede ser bilateral
    • Hiperparatiroidismo primario (25%)
  • NEM2 con amiloidosis cutánea liquenoide:
    • Lesiones interescapulares o extensoras descritas como papulares, escamosas y pruriginosas
    • Patología: contiene depósitos amiloides
  • NEM2 con enfermedad de Hirschsprung: megacolon agangliónico (ausencia de células ganglionares autónomas en el colon)
  • NEM2B:
    • Carcinoma medular de tiroides (95%–100%): se presenta a una edad ligeramente más temprana que la NEM2A
    • Feocromocitoma (50%): similar al de NEM2A
    • Neuromas mucosos
    • Ganglioneuromas intestinales
    • Hábito marfanoide

Diagnóstico

  • Sospechar de NEM2 en pacientes que presentan carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma o tumores relacionados:
    • < 35 años de edad
    • Lesiones multicéntricas y/o bilaterales
    • Además de los antecedentes familiares
  • Pruebas para tumores específicos:
    • Feocromocitoma: metanefrinas fraccionadas en plasma, luego TC de la glándula suprarrenal
    • Hiperparatiroidismo: calcio sérico, PTH
    • Carcinoma medular de tiroides: obtener calcitonina sérica, ultrasonido de cuello y biopsia de tiroides si hay una masa
  • Pruebas de ADN (análisis de mutaciones de RET):
    • En comparación con NEM1, las pruebas genéticas ofrecen un claro beneficio para el diagnóstico de los miembros de la familia (especialmente los individuos con riesgo de padecer un carcinoma medular de tiroides agresivo).
    • Indicaciones:
      • NEM2 confirmado clínicamente
      • Presencia de carcinoma medular de tiroides o feocromocitoma + un miembro de la familia con cualquiera de las dos afecciones
      • Presencia de carcinoma medular de tiroides o feocromocitoma o tumores relacionados con características sospechosas (edad temprana, lesiones multicéntricas, 2 órganos diferentes afectados)
      • Carcinoma medular de tiroides esporádico
      • Familiares de 1er y 2do grado de pacientes con NEM2
  • Si no existe una mutación RET o un patrón autosómico dominante:
    • ≥ 2 características clínicas clásicas de NEM2A necesarias para el diagnóstico
    • La mayoría de las características clínicas clásicas de NEM2B son necesarias para el diagnóstico

Tratamiento

  • Principios generales:
    • Tratamiento quirúrgico en función del tumor o tumores presentes:
      • Tiroidectomía
      • Adrenalectomía
      • Paratiroidectomía
    • En el carcinoma medular de tiroides:
      • El feocromocitoma debe descartarse antes de realizar cualquier intervención quirúrgica.
      • Si el feocromocitoma está presente, la adrenalectomía se realiza antes de la tiroidectomía para evitar complicaciones fatales.
    • En el feocromocitoma:
      • Antes de la adrenalectomía, se recomienda el bloqueo alfa preoperatorio para prevenir una crisis hipertensiva.
      • Si la adrenalectomía bilateral es necesaria, se administran glucocorticoides para evitar la insuficiencia suprarrenal.
    • En el hiperparatiroidismo, es necesario el control después de la cirugía:
      • Para el hipoparatiroidismo
      • Para la lesión del nervio laríngeo recurrente o superior
  • Otras recomendaciones para los portadores de la mutación RET:
    • El riesgo de carcinoma medular de tiroides depende de la mutación de codón.
    • La tiroidectomía profiláctica depende del riesgo:
      • Mutación de alto riesgo (codón Met918Thr): cirugía durante el 1er año de vida
      • Tamizaje anual para el resto de los pacientes; la fecha para la cirugía depende de la edad
    • Determinación anual de metanefrinas fraccionadas (si son positivas, se procede con la imagenología)
    • Calcio sérico (proceder si la PTH está elevada)

Mnemotecnia

Para recordar la localización del desarrollo tumoral en la NEM2, recuerde las 3 P:

  • NEM2A: 2 P
    • P – Paratiroides
    • P – Pheochromocytoma (feocromocitoma)
  • NEM2B: 1 P (en inglés)
    • P – Pheochromocytoma (feocromocitoma)

NEM4

Síndrome de NEM4

  • Datos limitados; los hallazgos surgieron en la última década
  • Inicialmente llamado NEMX en ratas
  • Se caracteriza por:
    • Tumores asociados a NEM1 (adenomas paratiroideos, adenomas hipofisarios y tumores neuroendocrinos pancreáticos)
    • Con tumores gonadales, renales, tiroideos y suprarrenales

Etiología y epidemiología

  • Genética:
    • Patrón de herencia autosómica dominante
    • Mutación del gen inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina CDKN1B
    • Se encuentra en el cromosoma 12p13
  • Pacientes con tumores de NEM1:
    • Aproximadamente el 10% no tiene la mutación del gen MEN1.
    • En aproximadamente el 3% de los casos, el gen implicado es el CDKN1B.

Fisiopatología

  • Mutaciones de pérdida de la función en CDKN1B identificadas en pacientes con tumores tipo NEM1.
  • Resulta en la reducción de la proteína del punto de control del ciclo celular, p27 (regula la transcripción, inhibiendo la progresión del ciclo celular)
  • Disminución de la función de p27 → inestabilidad genómica, crecimiento y proliferación celular sin control

Presentación clínica

  • Adenoma paratiroideo (en aproximadamente el 80% de los pacientes)
  • El adenoma hipofisario (en aproximadamente el 37% de los pacientes) puede variar en:
    • No funcional
    • Somatotropinoma
    • Prolactinoma
    • Corticotropinoma
  • Tumores neuroendocrinos pancreáticos: menor penetrancia que NEM1
  • Tumores renales
  • Algunos reportes indican que hay tumores reproductivos y suprarrenales.

Diagnóstico

  • Se carece de guías definitivas, dada la rareza de la afección y los pocos casos reportados.
  • Ofrecer pruebas genéticas a los pacientes con mutaciones en CDKN1B que presentan características de tumores de NEM1 pero son negativos a la mutación de MEN1
  • Las pruebas genéticas pueden ofrecerse también a los familiares de 1er grado.

Tratamiento

  • Hiperparatiroidismo primario (adenoma): paratiroidectomía
  • Adenoma hipofisario: cirugía transesfenoidal por indicaciones
  • Excisión de tumores neuroendocrinos pancreáticos
  • Vigilancia de otros tumores

Relevancia Clínica

  • Hiperparatiroidismo: afección asociada a niveles elevados de PTH en sangre. El hiperparatiroidismo puede clasificarse como primario, secundario o terciario, en función de la patogénesis. El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad de la glándula paratiroidea asociada a una secreción anormal de PTH. El hiperparatiroidismo secundario es el resultado de un metabolismo anormal del calcio que, cuando no se trata, puede progresar al tipo terciario, que se asocia a la hipertrofia de las glándulas paratiroideas y la hipersecreción de PTH. El diagnóstico se basa en los niveles séricos de PTH, calcio, fosfato y calcio urinario. La paratiroidectomía quirúrgica se realiza en pacientes con hiperparatiroidismo primario y terciario. El hiperparatiroidismo secundario requiere tratamiento para la enfermedad subyacente.
  • Gastrinoma: tumores que segregan gastrina y son responsables del síndrome de Zollinger-Ellison. Los gastrinomas están asociados a la NEM1. El tumor, que suele ser maligno, puede surgir del páncreas, el estómago, el intestino delgado y/o los ganglios linfáticos. El síndrome de Zollinger-Ellison se asocia con niveles elevados de gastrina y producción de ácido gástrico, y se manifiesta con úlceras pépticas, reflujo gastroesofágico y diarrea. El diagnóstico se basa en los niveles de gastrina sérica en ayunas. El tratamiento implica la resección quirúrgica de los gastrinomas y/o el tratamiento sintomático de la enfermedad no resecable.
  • Insulinoma: un tumor neuroendocrino que se manifiesta con hipoglucemia causada por la secreción inapropiadamente alta de insulina. Los insulinomas se presentan más comúnmente como un tumor benigno solitario, pero a veces pueden estar asociados a NEM1. Los síntomas de hipoglucemia y estimulación adrenérgica incluyen palpitaciones, debilidad, diaforesis, comportamiento anormal, temblores y visión borrosa. El diagnóstico se basa en pruebas bioquímicas. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección.
  • Glucagonoma: tumor secretor de glucagón, originado en las células α de los islotes pancreáticos. La mayoría de los glucagonomas son malignos, y muchos forman parte de la NEM1. Los niveles elevados de glucagón conducen a un aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Los pacientes presentan diabetes, eritema necrolítico migratorio, pérdida de peso, anemia, trombosis venosa profunda y síntomas neuropsiquiátricos. El diagnóstico se basa en pruebas de laboratorio que muestran niveles elevados de glucagón y una masa pancreática en la imagenología. El tratamiento es generalmente de soporte e incluye la terapia con octreotida (un análogo de la somatostatina). La resección quirúrgica se intenta en la enfermedad localizada. La quimioterapia y los agentes moleculares dirigidos se utilizan en los casos avanzados.
  • VIPoma: un tumor raro caracterizado por la hipersecreción de polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés). El tumor surge del páncreas y se manifiesta con diarrea acuosa crónica con hipopotasemia y deshidratación concomitantes, así como sibilancias y enrojecimiento (conocido como síndrome de Verner-Morrison). La mayoría de los tumores surgen de forma esporádica, pero algunos se asocian a NEM1. El diagnóstico se basa en la determinación de los niveles séricos de VIP. El tratamiento consiste en el tratamiento médico de los síntomas y la extirpación quirúrgica completa del tumor.
  • Adenoma hipofisario: un tumor que se desarrolla en el lóbulo anterior de la hipófisis. Los adenomas hipofisarios se clasifican en función de su tamaño como micro o macroadenomas y de su capacidad para secretar hormonas. Los adenomas no funcionales o no secretores no segregan hormonas, pero comprimen el tejido hipofisario circundante y provocan hipopituitarismo. Los adenomas secretores segregan diversas hormonas en función del tipo de célula del que proceden y pueden provocar hiperpituitarismo.
  • Tumor carcinoide: un tumor neuroendocrino pequeño, bien diferenciado y de crecimiento lento que se encuentra comúnmente en el tracto gastrointestinal y broncopulmonar. El síndrome carcinoide describe los signos y síntomas asociados a la producción no regulada de hormonas vasoactivas por parte de los tumores. Las sustancias vasoactivas producidas por el tumor neuroendocrino gastrointestinal no causan el síndrome carcinoide hasta que los tumores hacen metástasis en el hígado. Los síntomas del síndrome carcinoide incluyen enrojecimiento, diarrea y sibilancias. El tratamiento consiste principalmente en la resección quirúrgica del tumor y el uso de análogos de la somatostatina.
  • Cáncer de tiroides: una malignidad que surge de las células de la glándula tiroides y de las células C productoras de calcitonina (carcinomas medulares). Las mutaciones conductoras que implican la vía del receptor de tirosina quinasa, los antecedentes familiares de cáncer o síndromes relacionados y las radiaciones ionizantes aumentan el riesgo. El cáncer de tiroides puede presentarse como un nódulo tiroideo o un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos cervicales. El diagnóstico se realiza mediante la determinación de los niveles de la hormona estimulante de tiroides, así como mediante un ultrasonido y una biopsia. El tratamiento es mediante tiroidectomía, con terapia de yodo radiactivo y terapia sistémica dependiendo del tipo y la extensión de la neoplasia maligna tiroidea.
  • Feocromocitoma: tumor que segrega catecolaminas y que deriva de las células cromafines, la mayoría de las cuales se originan en la médula suprarrenal. Los feocromocitomas también pueden surgir de los ganglios simpáticos (paragangliomas). La producción excesiva de catecolaminas puede provocar hipertensión, taquicardia, cefalea y sudoración. El diagnóstico se basa en las metanefrinas fraccionadas en el plasma. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo.

Referencias

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  3. Arnold, A. (2019). Multiple endocrine neoplasia type 1: Definition and genetics. UpToDate. Retrieved March 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/multiple-endocrine-neoplasia-type-1-definition-and-genetics
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  5. Richards, M., Carter, S. (2018). Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2). Medscape. Retrieved March 12, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/123447-overview
  6. Thakker, R. (2018). Multiple endocrine neoplasia. Jameson, J., et al. (Eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
  7. Thakker, R. (2014). Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Molecular and cellular endocrinology. 386(1–2), 2–15. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.08.002

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